apoptosis - Wikilingue - Encydia
A apoptosis é uma forma de morte celular, que está regulada geneticamente.
A morte celular programada é parte integral do desenvolvimento dos tecidos tanto de plantas (viridiplantae) como de animais pluricelulares (metazoa). Em animais, a forma de morte celular programada mais corrente é a "apoptosis". Quando uma célula morre por apoptosis, empacota seu conteúdo citoplasmático, o que evita que se produza a resposta inflamatoria característica da morte acidental ou necrosis. Em lugar de inchar-se ou reventar e portanto, derramar seu conteúdo intracelular daninho enzimatico, para o espaço extracelular-, as células em processo de apoptosis e seus núcleos encolhem-se, e com frequência se fragmentan conformando vesículas pequenas que contêm o material citoplasmático. Desta maneira, podem ser eficientemente englobadas via fagocitosis e, consequentemente, seus componentes são reutilizados por macrófagos ou por células do tecido adjacente.
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'Controle do suicídio' celular
Sobrevivência
Nos ciclos metabólicos, as células recebem e emitem moléculas. A estes sinais, denomina-lhas Sinais de sobrevivência, e são as responsáveis por manter à unidade biológica em um estado óptimo. Nas comunicações celulares, estes sinais estão encaminhados a informar à população celular quando o médio não é propício.
Processo
Quando o médio não é propício, se executa um programa de suicídio celular denominado apoptosis. Este programa produz a morte da célula de maneira controlada. A unidade biológica não é capaz de sustentar a homeostasis. As células mais velhas contam com mitocondrias mais danificadas, pelo que a capacidade de contribuir ATP se vê mermada, se a isso lhe unimos as condições do médio, o resultado é evidente: As mais velhas são as que menos se alimentam em um médio precário. A sua vez, a ralentización dos ciclos metabólicos descompensa outras funções celulares, e o que dantes tinha uma cancelamento de ónus favorável para a vida, agora tem de recorrer a outras formas de cancelar o ónus, produzindo a expressão de genes que desemboca na apoptosis.
Execução do programa genético
A apoptosis caracteriza-se por: activação de caspasas, redução do volume celular, fragmentação nuclear (cariorrexis), exposição do lípido fosfatidilserina na cara externa da membrana plasmática, e formação de corpos apoptóticos. A execução em sim depende bem de factores externos à célula (geralmente variações de concentração de factores de crescimento, estimulos para a permanência no tecido ou bem estímulos apoptóticos directos desde linfócitos) activando o unindo de FAS na membrana celular, ou bem de factores internos nos que a célula expressa metabólicamente seu programa de morte celular como consequência de um dano celular. Deve-se enfatizar dano", já que neste contexto, dano implica desde oxidación por radicais livres que a célula avalia como irreparable até o encurtamento de telómeros devido a sucessivos ciclos de divisão celular, o qual, em última instância, produziria dano genético por perda de informação em caso de novas divisões celulares, passando esta definição de dano" por todos os que geram apoptosis, nenhum dos quais seria suficiente para suspender o programa (se for o caso falaríamos de célula tumoral, isto é, aquela que devendo executar seu programa de apoptosis não o faz e continua se dividindo).
A apoptosis é um fenómeno biológico fundamental, permanente, dinâmico e interactivo. Existem mecanismos pró- e anti-apoptóticos, regulados geneticamente, que actuam de forma activa (pois consomem energia) e equilibrada. Como função necessária para evitar a sobreproducción celular se suspeitava de sua existência, mas é um processo ordenado e "silencioso" que não produz reacção tisular e por isso difícil de captar. Em 1972 , Kerr e col., estudando orgánulos em células neoplásicas, detectaram que muitas células desapareciam nos cultivos. Isto levou ao estudo de imagens cinemáticas que mostraram mediante microscopía electrónica as alterações que sofre a célula em um processo que é de curta duração, durando em tais cultivos menos de uma hora.
A apoptosis pode estar freada, em equilíbrio ou estimulada. Por exemplo, está freada durante o desenvolvimento de espermatogonias, nas criptas das glándulas intestinales (que é um epitelio de crescimento rápido) e durante a lactancia em seu período preparatorio, em que o tecido mamario aumenta sua massa celular. Está em equilíbrio respecto da mitosis nos tecidos adultos sãos. É muito significativo seu papel homeostático na medula óssea, onde deve destruir de maneira constante a metade de uma imensa quantidade de células que só em leucocitos significa 5 x 1011 a cada 24 h. Está estimulada quando existem células envelhecidas, mutadas, neoplásicas ou não neoplásicas, alteradas por tóxicos e as que estão em processo de metamorfosis ou atresia. Estudou-se esta condição em neutrófilos envelhecidos, em megacariocitos com citoplasma esgotado por produção excessiva de plaquetas, na atresia folicular do ovario, em folículos pilosos em evolução e na mama durante a involución pós-lactancia.
Apoptosis e necrosis
Duas formas de morte celular são habituais no organismo: necrosis e apoptosis. As características morfológicas de ambas permitem, na maioria dos tecidos, estabelecer claras diferenças.
A diferença da apoptosis, a necrosis é uma forma de morte celular que resulta de um processo pasivo, acidental e que é consequência da destruição progressiva da estrutura com alteração definitiva da função normal em um dano irreversible. Este dano está desencadeado por mudanças ambientais como a isquemia, temperaturas extremas e traumatismos mecânicos. Na apoptosis o processo afecta a determinadas células, não necessariamente contíguas, e não a todas em uma área tisular. A membrana celular não se destrói, o que impede o escape ao espaço extracelular de seu conteúdo resultando um processo "silencioso" sem inflamación. No citoplasma produz-se granulación fina, com conservação de alguns orgánulos, em especial as mitocondrias que têm um papel interactivo importante. A nível nuclear a cromatina se condensa. A membrana celular recolhe-se sobre as eminencias globuliformes que formam os elementos deteriorados do citoplasma e núcleo. Finalmente, fagocitos captam a célula em sua totalidade impedindo que se produza alarme no resto do tecido. Demonstrou-se, ao menos em tecidos epiteliales, que se algo de material apoptótico escapa à acção dos fagocitos é captado por células vizinhas. A participação de células vizinhas neste processo manifesta-se ademais pela capacidade destas de enviar sinais moleculares à célula que deve morrer como mecanismo complementar ao que desenvolve a célula mesma quando se determina molecularmente sua autodestrucción.
O processo de apoptosis dura entre 30 minutos e várias horas em células em cultivo. O estudo e identificação específico de corpos apoptóticos conseguiu-se com tinciones derivadas da uridina (TUNEL em que a Ou corresponde a uridina). No entanto, em algumas células como os neurónios, a uridina tiñe também tecidos necróticos perdendo a especificidad. Em tais casos recorre-se a anticuerpos monoclonales capazes de reconhecer fragmentos de DNA integrados nos corpos apoptóticos. A imagem que dá a apoptosis ao microscopio electrónico se caracteriza pela presença de fragmentos de cromatina agrupados em conglomerados globuliformes, a granulación fina do conteúdo citoplasmático, a persistência de alguns orgánulos até o final do processo, como as mitocondrias, e a integridade da membrana celular.
Mecanismo
Dado que a apoptosis actua como oponente à mitosis, é muito importante sua relação com o ciclo celular. No ciclo celular há quatro fases: mitosis (M), fase de controle celular G1, síntese de DNA (S) e fase de controle G2. A apoptosis pode iniciar no terço final de G1 para impedir que uma célula danificada ingresse à fase de síntese de maneira que as mutaciones não se reproduzam durante a replicação do DNA e na fase G2 para impedir que as células que não tenham chegado à maturidade entrem em mitosis.
No mecanismo molecular que controla a apoptosis actuam vários agentes, dos quais um dos mais importantes e melhor estudados é o complexo de cisteinil-aspartato proteasas (caspasas). Descreveram-se 11 caspasas em células humanas que provocam uma degradação proteica bem definida até chegar à formação de corpos apoptóticos. Algumas caspasas são "iniciadoras" e outras "efectoras" do processo catalítico, actuando sobre endonucleasas que são as responsáveis directas da fragmentação do DNA. A corrente de degradação proteica tem sucessivos clivajes dependentes da localização do ácido aspártico que se repete na estrutura da enzima. Descreveram-se vários centos de sustratos de caspasas. A activação das caspasas, que existem em qualidade de pró-caspasas inactivas, se produz por diversas vias em que participam vários complexos moleculares.
Via extrínseca
A via extrínseca ou dos "receptores de morte" estabelece conexões com o espaço extracelular, recebendo sinais proapoptóticas desde o exterior e das células vizinhas. Duas famílias de receptores identificaram-se com estas características: a proteína Fas e o factor de necrosis tumoral (TNF).
A proteína transmembrana Fas em sua porção intracelular enlaça com um factor intermediário denominado FADD (factor associated death domain), nome que só assinala que está comprometido com a zona da molécula Fas que participa na morte celular, activando as caspasas-8 e -10. Em mudança, se a parte interna da molécula associa-se a outro factor chamado DaXX, activam-se proteín-kinasas que conduzem ao efeito contrário, isto é, estimulam o ciclo celular e a mitosis. Esta via Fas permanece inactiva até que se produz em sua parte externa o enlace com um cofactor chamado unindo Fas, proteína que actua como detonador que acende uma via em que só as caspasas estão inactivas e o resto da corrente está preparado para receber o enlace exterior. Esta característica permite actuar com grande rapidez sem necessidade de sintetizar outros factores.
Algo similar sucede com o outro receptor de membrana TNF. Sua porção intracelular liga com proteínas como Tradd (TNF receptor associated death domain) e Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activam caspasas "iniciadoras" da apoptosis. Mas se associam-se a outro complexo chamado Traf (TNF receptor associated factor) activam proteín-kinasas e estimulam a proliferación celular, isto é, o efeito contrário.
Via intrínseca ou mitocondrial
Outra via de indução de apoptosis é a via chamada mitocondrial. As proteínas da família de Bcl-2 regulam a apoptosis exercendo sua acção sobre a mitocondria. A activação de proteínas pró-apoptóticas da família de Bcl-2 produz um poro na membrana externa das mitocondrias que permite a libertação de numerosas proteínas do espaço intermembrana; entre elas, o citocromo c.
O citocromo c, uma vez no citosol, activa um complexo proteico chamado "apoptosoma", que activa directamente à caspasa-9. Uma vez que a caspasa-9 está activada, esta activa às caspasas efectoras como a caspasa-3, o que desencadeia as últimas fases da apoptosis.
As proteínas da família de Bcl-2 agrupam-se em três famílias: a família das proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 e outras); a família de proteínas proapoptóticas de tipo "multidominio" (Bax e Bak) e as proteínas proapoptóticas de tipo "BH3-only" (Bid, Bim, Bad e outras). As proteínas tipo multidominio podem produzir poros por se sozinhas em liposomas, o que indica que provavelmente são suficientes para formar o poro mitocondrial que permite a libertação do citocromo c. As proteínas tipo BH3-only activam a estas proteínas, e as antiapoptóticas inhiben a formação do poro. Estas proteínas são os reguladores mais importantes do processo de apoptosis.
Além da saída de citocromo c desde a mitocondria, outra proteína chamada SMAC/DIABO, que é inhibidor dos inhibidores de caspasas (IAPS) sai da mesma. Assim se tem uma via na que a caspasa efectora está livre de actuar (dado que suas inhibidores foram neutralizados por SMAC/DIABO).
A via mitocondrial pode ligar-se também com a via de receptores de morte, já que uma vez activada a caspasa-8 por ditos receptores, esta caspasa activa à proteína Bid, o que provoca a abertura do poro mitocondrial e a activação da caspasa-9.
Funções da apoptosis
Eliminação de tecidos danificados ou infectados
A apoptosis pode ocorrer, por exemplo, quando uma célula se acha danificada e não tem possibilidades de ser consertada, ou quando tem sido infectada por um vírus. A "decisão" de iniciar a apoptosis pode provir da célula mesma, do tecido circundante ou de uma reacção proveniente do sistema inmune. Quando a capacidade de uma célula para realizar a apoptosis se encontra danificada (por exemplo, devido a uma mutación), ou se o início da apoptosis tem sido bloqueado (por um vírus), a célula danificada pode continuar se dividindo sem maior restrição, resultando em um tumor que pode ser de carácter canceroso. Por exemplo, como parte do "sequestro" do sistema genético da célula levado a cabo pelo vírus do papiloma humano (VPH), um gene denominado E6 se expressa originando um produto que degrada a proteína p53, vital para a rota apoptótica.
Também condições de stress como a falta de alimentos, bem como o dano do DNA provocado por tóxicos ou radiación, podem induzir à célula a começar um processo apoptótico. Mas não toda a morte celular ocorre por apoptosis; também existe a necrosis, uma forma descontrolada de morte celular. Um exemplo seria a necrosis mediada pela enzima nuclear, poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP-1), crucial na manutenção da integridade genómica. Uma activação em massa de dita enzima pode esvaziar a célula de nucleótidos ricos em energia, provocando uma corrente de transducción de sinais do núcleo à mitocondria que iniciaria a necrosis.
Desenvolvimento
Durante o desenvolvimento embrionario a apoptosis regula o crescimento celular e tisular, desde o desaparecimento das membranas interdigitales para o desenvolvimento normal dos dedos até a apoptosis no olho para a correcta formação do cristalino e as pálpebras passando por multidão de processos em estudo.
Nos animais que passam por diferentes estádios a apoptosis que regula o desenvolvimento controla ademais o passo de um estado de crescimento ao seguinte (larva, ninfa, juvenil, adulto, etc.). No caso das ranas a apoptosis controla, durante a metamorfosis, o desaparecimento da barbatana volume dos renacuajos.
Homeostasis
Em um organismo adulto, a quantidade de células que compõem um órgão ou tecido deve permanecer constante, dentro de certos limites. As células do sangue e de pele, por exemplo, são constantemente renovadas por suas respectivas células progenitoras. Portanto, esta proliferación de novas células tem que ser compensada pela morte de outras células. A este processo conhece-se-lhe como homeostasis, ainda que alguns autores e pesquisadores têm sugerido homeocinesis como um termo mais preciso e elocuente.
A homeostasis consegue-se quando a relação entre a mitosis e a morte celular se encontra em equilíbrio. Se este equilíbrio rompe-se, podem ocorrer duas coisas:
- As células dividem-se mais rápido do que morrem, desenvolvendo um tumor.
- As células dividem-se mais lentamente do que morrem, se produzindo um grave transtorno de perda celular.
Ambos estados podem ser fatais ou potencialmente daninhos.
Regulação do sistema inmunitario
Certas células do sistema inmunitario, os linfócitos B e linfócitos T, são sofisticados agentes da resposta defensiva do organismo em frente a infecções bem como células próprias que tenham adquirido ou desenvolvido algum tipo de malignidad. Para levar a cabo seu trabalho, as células B e T devem ter a habilidade de discriminar o próprio do estranho e o são do doente, graças à especialidad de seus receptores. De facto, os linfócitos T citotóxicos podem ser activados por fragmentos de proteínas expressadas inapropiadamente (derivadas, por exemplo, de uma mutación maligna) ou por antígenos estranhos produzidos como consequência de uma infecção intracelular. Após activar-se têm a capacidade de migrar, proliferar e reconhecer as células afectadas, induzindo uma resposta de morte celular programada.
Os receptores das células B e T imaturas não se geram por processos de uma elevada precisão, senão por processos aleatórios de elevada capacidade para gerar variabilidad. Isto significa que muitas destas células imaturas podem não ser efectivas (porque seu receptor não seja capaz de unir nenhum antígeno conhecido) ou ser perigosas para o próprio organismo porque seus receptores sejam capazes de reconhecer com elevada afinidad antígenos próprios. Se estas células fossem libertadas sem outros processamentos, muitas poderiam voltar-se autorreactivas e atacar células sãs. O mecanismo pelo que o sistema inmune regula este processo é a eliminação tanto dos não efectivos como os potencialmente autorreactivos mediante apoptosis.
Como se descreveu nos anteriores apartados, todos os tecidos dependem de uma contínua recepção de sinais de sobrevivência. No caso das células T, enquanto desenvolvem-se e maduram na fraude, os sinais de sobrevivência dependem de sua capacidade para reconhecer antígenos estranhos. Aquelas que não superam esta prova, ao redor de um 97 % das células T produzidas, são eliminadas por apoptosis. As sobreviventes são declaradas a sua vez em frente a antígenos próprios, e aquelas que reconhecem estes antígenos com elevada afinidad são eliminadas da mesma maneira.
Portanto, o desenvolvimento de um sistema inmune maduro e efectivo depende de uma série de reguladores positivos e negativos das vias de apoptosis.
Patologias vinculadas com a apoptosis
A apoptosis é uma função biológica de grande relevância na patogenia de várias doenças estudadas até o momento. Podemos destacar o cancro, malformaciones, transtornos metabólicos, neuropatías, lesões miocárdicas e transtornos do sistema inmunitario.
- Doenças associadas a inhibición de apoptosis
- Cancro: linfoma não Hodgkin folicular (Bcl-2 +), carcinoma (p53 +), tumores hormono-dependentes
- Doenças autoinmunitarias: lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis autoinmunitaria
- Infecções virales: Herpesvirus, Poxvirus, Adenovirus
- Doenças associadas a aumento de apoptosis
- Sida
- Doenças neurodegenerativas: doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, degeneração cerebelosa
- Síndromes mielodisplásicos (MDS): anemia aplástica
- Dano isquémico: infarto de miocardio, apoplejía, dano por reperfusión, dano hepático por alcoholismo
Actualidade da apoptosis
A apoptosis tem sido tema de crescente atenção na Biologia celular e no estudo do desenvolvimento dos organismos, bem como na investigação de doenças tais como o cancro. Assim o demonstra o facto que o prêmio Nobel ano 2002 pára Fisiología e Medicina fosse outorgado a Sydney Brenner (Grã-Bretanha), H. Robert Horvitz (EE. UU.) e John E. Sulston (GB) "por suas descobertas concernientes à regulação genética do desenvolvimento de órgãos e a morte celular programada" (veja-se [1]).
Fontes consultadas
Investigação e Ciência, Temas 11: Biologia do envejecimiento.
Referências
Bibliografía
- Miller, J. J., L. Marx. 1998. Apostosis. Science. 281:1301. Introduction to séries of articles onapoptosis .
