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Célula dendrítica

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Secção da pele mostrando uma grande quantidade de células dendríticas na epidermis. M. ulcerans infection, S100 immunoperoxidase stain.

As células dendríticas (Et: do grego δένδρον, árvore, por suas abundabtes ramificações) ou DC (por suas siglas em inglês), são um tipo de células especializadas características do sistema inmunitario de mamíferos . Ainda que fazem parte da inmunidad innata,[1] sendo capazes de fagocitar patogénicos, sua função principal é processar material antigénico, devolver a sua superfície e apresentar às células especializadas do sistema inmunitario adaptativo. Neste sentido actua como vínculo entre ambos sistemas.[2] Por conseguinte, as células dendríticas são células presentadoras de antígeno. As células dendríticas existem em diferentes grupos de vertebrados , mas suas características diferem entre um grupo e outro e inclusive no interior de um mesmo grupo. Ainda que são típicas dos mamíferos, também se detectaram em frangos[3] e tortugas.[4] Seu nome faz referência a umas projecções ramificadas que se desenvolvem em um verdadeiro ponto de seu maduración, similares às dendritas dos neurónios. As células dendríticas foram descobertas em 1868 por Paul Langerhans quando estudava o epitelio cutáneo humano,[5] ainda que originalmente achou que faziam parte do sistema nervoso;[6] seu autêntico papel não foi revelado até um século mais tarde. Um estudo recente revelou a presença de células dendríticas no cérebro, onde poderiam representar uma segunda linha de defesa contra os patogénicos que consigam atravessar a barreira hematoencefálica. Estas, fazem parte do telefonema "microglía heterogénea".[7]

As células dendríticas pertencem a um tipo de glóbulos brancos chamados fagocitos. Devido a sua alta eficácia à hora de fagocitar material perigoso pelo corpo, as células dendríticas são consideradas fagocitos «profissionais».[8] Parte da eficácia fagocítica das células dendríticas é graças à presença de moléculas chamadas receptores na superfície, que podem detectar objectos nocivos, tais como bactérias, que não costumam se encontrar dentro do corpo.[9] As células dendríticas existem em quantidades reduzidas em tecidos que estão em contacto com o médio exterior, principalmente a pele (que conta com um tipo especializado de células dendríticas chamadas células de Langerhans) e o revestimento interior do nariz, os pulmões, o estômago e os intestinos. Também estão presentes em estado imaturo no sangue.

Como outros glóbulos brancos, as células dendríticas derivam de células hematopoyéticas. Quando ainda são imaturas, sua função é ir procurando constantemente patogénicos ao médio que as rodeia mediante receptores de reconhecimento de padrões. Quando encontram um antígeno válido, começam a madurar e migram para os ganglios linfáticos, onde se encontram os linfócitos. Quando os linfócitos T detectam um antígeno em uma célula dendrítica, se activam, proliferan. A sua vez, os linfócitos T activam os linfócitos B, que produzem anticuerpos, já partir desse momento a defesa contra a patogénicos passa ao terreno da inmunidad adquirida.

Conteúdo

Descoberta e estudo

Frank Macfarlane Burnet, foi um virólogo australiano, reconhecido por seus trabalhos no campo da inmunología. Seus estudos deram como resultado a proposta de uma teoria da selecção clonal, pela qual, os linfócitos respondem a antígenos enquanto tenham certa compatibilidade.[10] Junto com os trabalhos de Ralph M. Steinman serviram para a descoberta das células dendríticas.
Paul Langerhans, científico alemão, a quem atribui-se-lhe a descoberta das células dendríticas. Os trabalhos de investigação de Langerhans centraram-se no estudo da histología, campo no que aplicou com sucesso as novas técnicas de tinción . Quando ainda era estudante de medicina no laboratório de Rudolf Virchow trabalhou sobre a inervación da pele. Em seu trabalho Ueber die Nerven der Mensclichen Haut, publicado em 1868, descreveu as terminações nervosas situadas no estrato de Malpighi da epidermis, bem como o stratum granulosum do mesmo, conhecido mais tarde como estrato de Langerhans.[11] [12] [13]

As células dendríticas foram descritas pela primeira vez pelo científico alemão Paul Langerhans no final do século XIX. Quando ainda não se tinha graduado, utilizou técnicas nas que se empregava cloruro de ouro desenvolvidas por Julius Cohnheim para detectar umas células não pigmentarias da epidermis, que descreveu como receptores de sinais extracutáneas pelo sistema nervoso.[14] No entanto, não foi capaz de averiguar sua autêntica natureza e função, que permaneceram como um mistério para os pesquisadores durante mais de cem anos.

Em 1957, Frank Macfarlane Burnet propôs a teoria da selecção clonal. Uma das bases desta teoria era que os linfócitos só respondem a antígenos se estes são compatíveis com seus receptores.[15] No entanto, a teoria de Macfarlane Burnet não explicava os mecanismos pelos que era apresentado o antígeno que iniciaria a resposta.[16] Ralph M. Steinman, que então seguia estudos de medicina na Universidade de Harvard e fazia práticas no Hospital Geral de Massachusetts , dedicou seus esforços a pesquisar que agente possibilitava a apresentação de antígeno para iniciar a resposta inmunitaria linfocítica. Para sua investigação, partia da noção de que o acrescentado de antígenos aos linfócitos não era suficiente para os activar, e que tinha um intermediário.

Em meados da década de 1960, Robert Mishell e Richard Dutton tinham conseguido desencadear uma resposta primária de anticuerpos in vitro pela primeira vez, acrescentando glóbulos vermelhos de ovelha a uma suspensão de células de bazo de rato.[17] Experimentos posteriores levaram aos pesquisadores a pensar que a geração da resposta só era possível em presença de uma variedade de células accesorias do bazo, com os macrófagos como componente significativo.[18] Em 1970, Steinman começou a trabalhar com Zanvil A. Cohn para pesquisar estas células accesorias mediante microscopia de contraste de fase. O resultado foi a descoberta de uma quantidade reduzida de células com muitas ramificações, móveis e ricas em mitocondrias em comparação com a maior quantidade de macrófagos. Em 1973, Steinman e Cohn acuñaron o termo "célula dendrítica" para referir a estas células. No entanto, o termo «célula dendrítica» não foi utilizado até 1973, por Ralph M. Steinman e Zanvil A. Cohn.[19] Em 2007 , Steinman foi galardoado com o Prêmio Albert Lasker por Investigação Médica Básica por sua descoberta.

Ao princípio, a hipótese de Steinman sobre o papel finque das células dendríticas na geração de resposta inmunitaria não foi muito aceitada, pois alguns cientistas as consideravam irrelevantes ou inclusive um artefacto experimental. Para vencer este escepticismo, Steinman e outros pesquisadores continuaram trabalhando nas células dendríticas, estudando as proteínas superficiais e a função. Após uma série de experimentos, Steinman pôde demonstrar que as células dendríticas eram entre 100 e 1.000 vezes mais eficazes para iniciar a resposta inmunitaria que as células genéricas do bazo.[20] Desde então, tanto Steinman como outros pesquisadores têm demonstrado a alta efectividad das células dendríticas à hora de estimular a citotoxicidad dos linfócitos T e a resposta dos anticuerpos. A descrição do processo de maduración das células dendríticas foi um dos avanços posteriores. As investigações mais recentes desenvolveram técnicas para cultivar células dendríticas, e a investigação dirige-se actualmente para seu uso para combater o cancro.

Localização no organismo

As células dendríticas encontram-se em grandes quantidades nas regiões superficiais do corpo, como a pele, a faringe, a parte superior do esófago, a vagina, a parte exterior do pescoço uterino e o ânus. Ademais, também são muito numerosas nas mucosas interiores, como no aparelho respiratório e digestivo.[21] [22] As células dendríticas estendem suas extensões ramificadas através das uniões estreitas que revestem as superfícies interior e exterior do epitelio, sem afectar a função do revestimento como barreiras difusas.[23] Isto aumenta as possibilidades das células dendríticas de interceptar antígenos de seu médio directo, inclusive quando não há infecção ou inflamación evidente. Assume-se que as células dendríticas, modulan a reacção do sistema inmunitario contra antígenos ambientais inofensivos, evitando uma resposta excessivamente contundente da resposta inmunitaria.

Estrutura

Esquema simples de uma célula dendrítica.

As células dendríticas caracterizam-se pela grande densidade de moléculas do MHC de classe II que apresentam na membrana plasmática. As células de Langerhans, um tipo especializado de células dendríticas, também apresentam uma elevada concentração de moléculas do MHC de classe II, mas o que as caracteriza é a presença de gránulo de Birbeck, uns orgánulos exclusivos deste tipo celular com forma de barra ou de raqueta de tênis cuja função ainda é discutida.[24] No entanto tem-se visto que estão associados a uma lectina dependente de calcio , a langerina, e que inclusive induze sua formação. Desse modo parece que a indução dos gránulos de Birbeck seria uma consequência da função de captura de antígenos da langerina, que permitiria o conduzir aos gránulos e activar desse modo ao processamento do antígeno pela rota não clássica.[25] Segundo o microambiente em que se encontrem, as células dendríticas expressam diversos marcadores de superfície, como por exemplo as citocinas IL-12, IL-1 e TNF-α.[26]

Só as células dendríticas imaturas que patrulham as regiões periféricas têm a típica forma de estrela, que lhes vem dada por uns processos citoplasmáticos chamados dendritas, que medem mais de 10 μm e que sobresalen do corpo da célula. Nas células vivas, estas projecções estão em constante movimento, retorcendo-se, contraindo-se e voltando-se a estender pelo lado contrário.[27] Nesta fase imatura, as células também têm uma grande quantidade de vesículas endocíticas ricas em proteínas lisosomales. Este fenotipo imaturo caracteriza-se pela escassez de proteínas do MHC e a ausência completa de moléculas B7 coestimuladora. Durante sua migração para os órgãos linfáticos secundários, após ter capturado um antígeno durante uma infecção, a morfología das células dendríticas muda. As dendríticas são remplazadas por dobras e projecções membranales semelhantes a vai-os, pelo que lhas pode chamar células veliformes».[28] [29] Ao mesmo tempo, as células perdem a capacidade de fagocitar e de processar antígenos. Finalmente, nos ganglios linfáticos ou outros órgãos linfoides alvo estão presentes como células dendríticas maduras. Estas células dendríticas segregan grandes quantidades de péptidos carregados de complexo MHC II, bem como várias moléculas coestimuladora, especialmente o B7. Ambas coisas são necessárias para permitir o reconhecimento dos antígenos processados por parte dos linfócitos T, bem como a activação destes últimos. Enquanto os péptidos e complexos MHC interactúan com os receptores dos linfócitos T, as moléculas B7 proporcionam o segundo sinal necessário para unir-se aos antígenos CD28 dos linfócitos T. As células dendríticas maduras são capazes de estimular linfócitos T CD4 + TH1 com uma grande eficácia.[30] [31] [32]

Ciclo vital

Mostra de sangue humana: eritrocitos, neutrófilos, eosinófilos e linfócitos.

Como todas as outras células sanguíneas (glóbulos vermelhos e alvos), as células dendríticas têm sua origem em células mãe hematopoyéticas. A hematopoyesis produz-se inicialmente no saco vitelino, mas mais adiante é transladada ao hígado do feto, e posteriormente na medula óssea, onde produzir-se-á durante o resto da vida.[33] O processo de formação das células dendríticas inicia-se quando uma célula precursora hematopoyética é estimulada pela interleucina 3 para converter em uma célula progenitora mieloide. Mais adiante, as células mieloides são estimuladas pelo factor estimulante de colónias de granulocitos e macrófagos para converter-se em promonocitos, e depois em monocitos . Finalmente, os monocitos são estimulados por um factor, que in vivo ainda não é conhecido,[34] para se transformar em células dendríticas imaturas. In vitro isto se conseguiu mediante interleucina 4.[35]

As células dendríticas imaturas caracterizam-se por sua grande actividade endocítica e seu baixo potencial de activação de linfócitos T. Dedicam-se a registar constantemente o médio que as rodeia em procura de patogénicos como vírus ou bactérias. Fazem-no mediante receptores de reconhecimento de padrões (PRR) e receptores de tipo Toll (TLR). Os TLR reconhecem assinaturas químicas específicas que se encontram em subconjuntos de patogénicos . As células dendríticas também podem fagocitar pequenas quantidades de membrana de células próprias vivas, em um processo chamado nibbling. Uma vez têm entrado em contacto com um antígeno presentable, activam-se em células dendríticas maduras e começam a migrar aos ganglios linfáticos. As células dendríticas imaturas fagocitan os patogénicos e degradam as proteínas em pequenos fragmentos, e quando maduram apresentam estes fragmentos na superfície celular utilizando moléculas do MHC. Ao mesmo tempo, sobreregulan receptores da superfície celular que fazem de correceptores na activação dos linfócitos T, como CD8 (B7.1), CD86 (B7.2) e CD40, melhorando drasticamente sua capacidade de activar linfócitos T. Também sobreregulan o CCR7, um receptor quimiotáctico que faz que uma célula dendrítica viagem pelo fluxo sanguíneo até o bazo ou pelo sistema linfático até um ganglio linfático. Aqui, actua como célula presentadora de antígeno, activando linfócitos T colaboradores e linfócitos T citotóxicos, bem como linfócitos B, os apresentando antígenos derivados do patogénico, junto com sinais coestimuladora não antígeno específicos.

A longevidade dos macrófagos activados é de só em uns dias, ainda que novas provas sugerem que em alguns casos poderia se estender um pouco mais. A longevidade das células dendríticas, ainda que varia segundo seu tipo e origem, é similar, mas parece que as células dendríticas imaturas podem viver em um estado inactivo durante bem mais tempo. Uma célula dendrítica activada situada na zona dos linfócitos T de um ganglio linfático tem um tempo de vida de aproximadamente 48 horas.[36]

A formação e desenvolvimento exactos dos diferentes tipos e subconjuntos de células dendríticas e seus interrelaciones são actualmente pouco conhecidos, já que as células dendríticas são tão raras e difíceis de isolar que faz poucos anos se converteram no objecto de uma investigação. Os diferentes antígenos de superfície que caracterizam as células dendríticas só são conhecidos desde o 2000. Dantes, os pesquisadores tinham que trabalhar com um «cocktail» de vários antígenos que, conjuntamente, davam como resultado o isolamento de células com características únicas das DC.

Apresentação de antígeno

Arquivo:S8-Dendritic Cells Dragging Conidia in Collagen.ogg O processo de apresentação de antígeno é o processo pelo qual as células presentadoras de antígeno (macrófagos, linfócitos B ou células dendríticas, entre outros) capturam um antígeno e lho «apresentam» aos linfócitos T, permitindo que o reconheçam.[37] Há duas células presentadoras de antígeno «profissionais»: os macrófagos e as próprias células dendríticas.[38]

Investigações recentes apontam a que as células dendríticas maduram em encontrar sinais de perigo no ponto de inflamación. Estes sinais incluem as citoquinas inflamatorias IL-1 ou TNF-α, libertadas pelos tecidos danificados, ou partes dos microbios invasores, incluindo endotoxinas, DNA das bactérias ou ARN bicatenario viral. Isto estimula os receptores de tipo Toll das células dendríticas, iniciando a resposta inmunitaria correspondente.[39]

As células dendríticas imaturas encarregam-se de captar e processar os antígenos mediante a expressão de receptores de absorción, que são característicos das DC e pertencem principalmente à família das lectinas. Aparte de dois receptores mais importantes (MMR e DEC205), que são proteínas membranas grandes de tipo I,[40] também expressam proteínas transmembranas de tipo II com um único domínio de lectina externo de tipo C. Após apanhar antígenos microbiales, ambientais e próprios, as células dendríticas abandonam as regiões periféricas em direcção aos órgãos linfáticos secundários. Os patogénicos que atacam zonas periféricas são transportados pelas células dendríticas no ganglio linfático mais próximo situado corrente acima, em mudança, os antígenos que são tomados à torrente sanguíneo são levados no bazo, e os que têm infectado mucosas são transportados às amígdalas ou as placas de Peyer. Este processo de migração celular é dirigido por proteínas reguladoras telefonemas quimiocinas[41] [22] e pode ser potenciado mediante vacunación. Os órgãos linfáticos, os lugares onde se iniciam a inmunidad e a autotolerancia, as células dendríticas formam um sistema revirado parecido a um laberinto através de processos contínuos de formação e desensamblaje. Ali, concretamente em paracórtex os ganglios linfáticos (a região de linfócitos T), as células dendríticas apresentam sua antígeno às células do sistema inmunitario e secretan factores de estimulação. Ambas coisas são necessárias para pôr em marcha uma resposta inmunitaria por parte dos linfócitos T adequados, isto é, os específicos ao antígeno.[42] [43] [44]

A cada linfócito T colaborador é específico a um único antígeno. Só as células presentadoras de antígeno profissionais (macrófagos, linfócitos B e células dendríticas) podem activar um linfócito T colaborador em repouso lhe apresentando o antígeno. No entanto, os macrófagos e os linfócitos B só podem activar linfócitos T de cor, enquanto as células dendríticas podem activar tanto linfócitos T de cor como naïf. São as células presentadoras de antígeno mais eficazes graças a que apresentam entre 10 e 100 vezes mais complexos de MHC-péptidos à superfície que os monocitos ou linfócitos B, por exemplo. Além de ser as sentinelas do sistema inmune, também exercem uma função de controle e supervisión sobre os autênticos agentes da resposta inmunitaria celular. Para isso, uma sozinha célula dendrítica é suficiente para activar até 3.000 linfócitos T antígeno-específicos. São bem mais eficazes que as outras células presentadoras de antígeno.

Tipos

Células de Largenhans

Artigo principal: Célula de Langerhans

As células de Langerhans são um tipo de células dendríticas[45] que residem na epidermis[46] [47] contêm uns gránulos de grande tamanho chamados gránulos de Birbeck. Costumam encontrar-se nos ganglio linfáticos e outros órgãos, incluindo o estrato espinoso da epidermis. Também lhas pode encontrar em outras partes do corpo, especialmente em relação com a histiocitosis.[48]

Quando se produz uma infecção da pele, as células de Langerhans próximas captam e processam os antígenos. As células de Langerhans derivam da diferenciación celular de monocitos com o marcador Gr-1 (também conhecido como Ly-6G/Ly-6C). A diferenciación requer estimulação pelo factor estimulador de colónias (CSF)-1.[49] Têm uma morfología e função similares às dos macrófagos.[50] A proteína langerina, também presente a outras células dendríticas,[51] se encontra nas células de Langerhans.[52] Investigações recentes apontam a que esta proteína poderia ter um papel especial neste tipo de células, fazendo de barreira natural para a transmissão do HIV-1 por células de Langerhans.[53] Um dos pesquisadores apontou que «a langerina é capaz de capturar vírus do médio, prevenindo assim a infecção», e que «como em general todos os tecidos exteriores do corpo têm células de Langerhans, achamos que o corpo humano está dotado de um mecanismo de defesa antivírica que destrói o vírus invasores».[54]

Células dendríticas intersticiales

As células dendríticas intersticiales (IDC) são um tipo de DC próximo às DC linfoides. Distinguem-se dos macrófagos tisulares por seu fenotipo inmunológico, bem como suas características citoquímicas e funcionais. Foram identificadas pela primeira vez no intersticio de órgãos não linfoides, em forma de leucocitos teñidos intensamente por anticuerpos anti-MHC de classe II, e desde então têm sido observadas em diversas espécies, incluindo Homo sapiens.[55]

Provavelmente representam uma fase de diferenciación das células dendríticas não linfoides, necessária para a captura de antígenos. Ao captar o antígeno, as IDC migram para a região interfol pelicular dos ganglios linfáticos, onde levam a cabo a apresentação de antígeno para activar os linfócitos T. A descoberta de que as IDC são o leucocito passageiro dos aloinjertos que contribui de maneira significativa à inmunogenicidad do injerto revelou que a destruição das IDC do órgão doador aumenta as probabilidades de sobrevivência do injerto.[55]

Células dendríticas plasmacitoides

As células dendríticas plasmacitoides (PDC) são um subtipo raro de células dendríticas em circulação que se encontram no sangue e os órgãos linfoides periféricos. Estas células expressam marcadores de superfície CD123, CLEC4C e BDCA-4, mas não expressam nem CD11c nem CD14, o que as distingue das células dendríticas convencionais e os monocitos, respectivamente. Como parte do sistema inmunitario innato, expressam os receptores de tipo Toll 7 e 9, que permitem detectar ácidos nucleicos víricos e bacterianos, como motivos ssRNA ou DNA CpG. Ao ser estimuladas e activadas, estas células produzem grandes quantidades de interferón de tipo I (principalmente IFN-α (alfa) e IFN-β (beta)), que são compostos antivíricos pleiotrópicos essenciais que medien uma grande variedade de efeitos. O número de pDCs em circulação reduz-se durante uma infecção crónica por HIV ou uma infecção por VHC .[55]

Células veliformes

As células veliformes devem seu nome aos numerosos processos em forma de velo que apresentam na superfície. Encontram-se nos seios linfoides e linfáticos aferentes. Em alguns casos, contêm estruturas similares aos gránulos de Birbeck. Têm uma forma triangular e representam uma fase intermediária entre as células de Langerhans (DC periféricas) e as células dendríticas interdigitades (DC os órgãos linfáticos secundários).[56]

Células dendríticas interdigitades

As células dendríticas interdigitades derivam da medula óssea. Encontra-lhas em todo o corpo, mas sobretudo nas regiões de linfócitos T dos ganglios linfáticos, na capa linfocítica periarteriolar do bazo, a fraude, as amígdalas e as placas de Peyer. A membrana plasmática é ATPasa-positiva. São as células presentadoras de antígeno mais eficazes pelos linfócitos T naïfs e são especialmente importantes para a apresentação de antígenos víricos. Desde um ponto de vista histológico, apresentam umas arrugas típicas na membrana plasmática e um núcleo celular estranho. As células dendríticas interdigitades não apresentam gránulos de Birbeck ao microscopio electrónico. Os antígenos processados são apresentados aos linfócitos T CD4 mediante moléculas MHC II. A libertação de citoquinas por parte das células dendríticas conduz à estimulação e proliferación dos linfócitos T. Este tipo de células apresentam as moléculas coestimuladora B7-1 e B7-2 na membrana plasmática.

Células dendríticas foliculares

As células dendríticas foliculares (FDC) encontram-se nos folículos linfáticos dos órgãos linfoides secundários e órgãos linfoides terciários.[57] Provavelmente não são de origem hematopoyético, apesar de seu aspecto similar às células dendríticas propriamente ditas, que se deve a seus processos dendríticos fio coliformes. Sua origem é estromal e mesenquimal.[58] O termo FDC foi acuñado para distinguir de outras células estromales situadas nos folículos de linfócitos B, as células fibroblásticas reticulares. Capturam complexos inmunitarios e contribuem à maduración de linfócitos B mediante a apresentação de antígeno, que implica uma mudança de classe.

Papel inmunoterapeútico

Arquivo:S6-Dendritic Cells with Conidia in Collagen.ogg A inmunoterapia com células dendríticas tem sido proposta como uma alternativa aos tratamentos tradicionais do cancro (cirurgia, quimioterapia ou radioterapia).[59] Este tratamento teria a vantagem de que seria o próprio corpo o que detectaria e eliminaria as células tumorales, sem necessidade de tratamentos que tenham efeitos secundários perjudiciales físicos ou psicológicos para o paciente. Entre outros, tem sido provado em pacientes com hepatocarcinoma, melanoma e carcinoma renal, com especial sucesso nos pacientes com melanoma ou linfoma.[59]

Como sua função está associada à MHC de classe II, em condições normais, as células dendríticas só recolhem antígenos de microbios invasores e o apresentam aos linfócitos T para que se encarreguem dos eliminar. Portanto, não estão preparadas para recolher o antígeno expressado pelas células cancerosas. Como um antígeno de cancro por si só não é suficiente para causar uma resposta inmunitaria, os cientistas fundem uma citocina com um antígeno tumoral com o objectivo de que se converta em um sinal antigénica potente. Então, cultivam as células dendríticas de um paciente na incubadora e expõem-nas a este antígeno tumoral-citocina, o que faz que as células dendríticas madurem e finalmente apresentem os mesmos antígenos tumorales que aparecem nas células cancerosas do paciente. Quando estas células dendríticas maduras especiais são devolvidas ao paciente, apresentam os novos antígenos tumorales adquiridos ao sistema inmunitario do paciente, e os linfócitos T que podem responder lançando um ataque contra as células cancerosas do paciente.[60]

A alteração genética das DC também pode contribuir a curar ou aliviar os efeitos de doenças autoinmunitarias como a artritis reumatoide, um transtorno no que os leucocitos atacam o cartílago das articulações no confundir com proteínas alheias ao corpo. Esta resposta inmunitaria excessiva termina danificando os ossos. Um estudo publicado em 2003 argumenta que uma proteína das DC chamada Re1B, impede a geração da proteína CD40. Esta mudança fez que as células dendríticas inhiban os linfócitos T em lugar do activar, regulando assim a resposta inmunitaria.[61] Ainda que esta descoberta não tem aplicação, nos próximos anos poder-se-ia desenvolver para criar uma vacina contra a artritis reumatoide em que as DC têm sido «adiestradas» para reconhecer a doença e reagir em consequência.[62]

Tolerância inmunitaria

Artigo principal: Tolerância inmunitaria

As células dendríticas promovem a tolerância inmunitaria,[63] que impede que o corpo se ataque a si mesmo. O primeiro tipo de tolerância é a tolerância central: quando os linfócitos T abandonam a fraude pela primeira vez, as células dendríticas destroem os linfócitos T portadores de antígenos que poderiam fazer que o sistema inmunitario se ataque a si mesmo. O segundo tipo de tolerância inmunitaria é a tolerância periférica. Alguns destes linfócitos portadores de antígenos que fazem que ataquem moléculas «próprias» esquivan o primeiro processo de tolerância, algumas Células NK desenvolvem antígenos que atacam o «próprio» mais adiante, e alguns antígenos que atacam o «próprio» não se encontram na fraude, por este motivo, as células dendríticas trabalham para limitar a actividade das células NK que atacam o «próprio» no exterior da fraude. As células dendríticas fazem isto ou os destruindo ou bem procurando a ajuda de linfócitos T reguladores para desactivar as actividades dos linfócitos NK perjudiciales.[64] Quando falha a tolerância inmunitaria, podem aparecer doenças autoinmunes.[65] Por outra parte, uma tolerância excessiva permite que certas infecções, como o HIV, passem desapercibidas.[64]

Patologia

Como células inmunitarias que são, as células dendríticas são um dos objectivos principais da infecção por HIV .[66] Este vírus, que provoca o SIDA, se pode unir às células dendríticas através de diversos receptores expressados na célula. O exemplo melhor estudado é DC-SIGN (normalmente na subpoblación 1 de células dendríticas mieloides, mas também em outras subpoblaciones em certas condições; como que não todas as subpoblaciones de células dendríticas expressam DC-SIGN, seu papel exacto na transmissão sexual do HIV-1 não está claro). Quando a célula dendrítica é infectada por HIV, o vírus se pode transmitir aos linfócitos T colaboradores, e é esta infecção dos linfócitos T colaboradores a causa principal da doença. Este conhecimento tem mudado drasticamente o entendimento do ciclo infecção do HIV desde mediados da década de 1990, pois actualmente sabe-se que as células dendríticas infectadas são um reservorio pelo HIV que também deveria ser atacado pelo tratamento. Esta infecção das células dendríticas por parte do HIV é um possível mecanismo mediante o qual o vírus pode persistir após TARGA prolongado. Muitos outro vírus, como o vírus do SARS, parecem utilizar DC-SIGN para ser transportados a suas células objectivo.[67] No entanto, grande parte da investigação sobre a união do vírus em células que expessen DC-SIGN tem sido feita utilizando células derivadas in vitro como células dendríticas derivadas de monocitos (CDmo). O papel fisiológico de DC-SIGN in vivo é mais difícil de determinar.

As células dendríticas utilizaram-se em estudos experimentales para vacunar contra tumores já existentes. Para isso, se carregam células dendríticas isoladas com antígenos de tumores, se lhes estimula com citocinas e se lhes devolve ao paciente. Então, as células dendríticas mostram ao sistema inmunitario tumores que já existiam no corpo mas que não tinham sido reconhecidos ou combatidos como tais, lançando as defesas inmunitarias contra o tumor. Mais recentemente, este princípio também se aplicou a animais domésticos (especialmente cavalos, cães e gatos).

Também se sabe que o funcionamento alterado das células dendríticas tem um papel principal ou inclusive chave nas alergias e doenças autoinmunes como o lupus eritematoso e as doenças inflamatorias intestinales (doença de Crohn e colitis ulcerosa, entre outras).[68] [69] [70] Entre outras, as células de Langerhans têm um papel importante na reacção de hipersensibilidad de tipo IV (reacção inmunitaria celular retardada). É o caso, por exemplo, da dermatitis de contacto.

Fontes

Referências

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Bibliografía

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