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As citocinas (também denominadas citoquinas) são proteínas que regulam a função das células que as produzem ou outros tipos celulares. São os agentes responsáveis da comunicação intercelular, induzem a activação de receptores específicos de membrana, funções de proliferación e diferenciación celular, quimiotaxis, crescimento e modulación da secreción de inmunoglobulinas . São produzidas fundamentalmente pelos linfócitos e os macrófagos activados, ainda que também podem ser produzidas por leucocitos polimorfonucleares (PMN), células endoteliales, epiteliales e do tecido conjuntivo. Segundo a célula que as produza se denominam linfocinas (linfócito), monocinas (monocitos, precursores dos macrófagos) ou interleucinas (células hematopoyéticas). Sua acção fundamental é na regulação do mecanismo da inflamación. Há citocinas pró-inflamatorias e outras anti-inflamatorias
| Citocina | Acção | Lugar de síntese | Inductor | Acções mais importantes |
| IL-1 | Proinflamatoria | Células mononucleares | Microbiana ou activação cascata inflamatoria (CI) | Pirógeno |
| IL-2 | Antiinflamatoria | linfócitos Th colaboradores | Substâncias microbianas ou activação de CI | factores de crescimento de células T induzindo à proliferación de todos os tipos de subpoblaciones linfocitarias. Estimula síntese de interferón libertação de IL-1, TNF-_ e beta |
| IL-3 | ||||
| IL-4 | Antiinflamatorio | Linfócitos Th, mastocitos e basófilos | Linfócitos B (Diferenciación de Linfócitos B) | Bloqueia síntese de citocinas, inhibe a síntese de NOVO |
| IL-6 | Proinflamatoria- antiinflamatoria | Monocitos, macrófagos, célula endotelial e fibroblastos | Il-1 e endotoxinas | Pirógeno, síntese de inmunoglobulinas . Activação da síntese de de proteínas de fase aguda |
| IL-8 | Proinflamatoria | Monocitos, macrófagos, célula endoltelias e fibroblastos | IL-1,TNF-alfa e endotoxinas | Factor quimiotáctico e activador de neutrófilos. |
Conteúdo |
Introdução
As citocinas ou interleucinas são proteínas de baixo peso molecular essenciais para comunicação intercelular, são produzidas por vários tipos celulares, principalmente pelo Sistema Inmune (SE). Estes mediadores solubles controlam muitas funções fisiológicas críticas tais como: diferenciación e maduración celular, inflamación e resposta inmune local e sistémica, reparo tisular, hematopoyesis, apoptosis e muitos outros processos biológicos. A seguir descreve-se a biologia básica das citocinas e seu papel central na regulação da resposta inmune em saúde e doença.
Efeitos
A cada citocina une-se a um receptor de superfície celular específico gerando cascatas de señalización celular que alteram a função celular. Isto inclui a regulação positiva ou negativa de diversos genes e seus factores de transcrição que resultam na produção de outras citocinas, ou um aumento no número de receptores de superfície para outras moléculas, ou a exclusão de seu próprio efeito mediante retroregulación.
A sobreestimulación das citocinas pode disparar uma síndrome perigosa chamado tormenta de citocinas.
As citocinas caracterizam-se por sua redundância: muitas citocinas diferentes compartilham funções similares. Ademais, as citocinas são pleiotropicas: actuam sobre muitos tipos celulares diferentes e uma célula pode expressar receptores para mais de uma citocina.
Fazer uma generalização de seus efeitos é praticamente impossível. De acordo com suas funções classificam-se em:
- autocrinas, se a citocinas actua sobre a célula que a secreta
- paracrinas, se a acção restringe-se ao meio imediato do lugar de secreción
- endocrinas, se a citocina chega a regiões distantes do organismo (mediante sangue ou plasma) para actuar sobre diferentes tecidos
As citocinas que se unem a anticuerpos têm um efeito inmune mais forte que o que têm sozinhas. Isto pode redundar em menores doses terapêuticas e talvez em menos efeitos colaterales.
São substâncias polipeptídicas produzidas por múltiplos tipos celulares, que actuam como modificadores das respostas biológicas, como a resposta inmune, a hematopoyesis, a inflamación, etc. Também se pode intuir que jogam um papel no controle de células tumorales (citocina TGF-β). As citocinas incluem os | factores de crescimento; as monocinas, sintetizadas por macrófagos ; as linfocinas, de origem linfocitario e muitas outras proteínas produzidas por outros tipos celulares, como as células endoteliales ou os fibroblastos.
Biologia das citocinas
Mais de 100 péptidos genética e estruturalmente diferentes são reconhecidos como citocinas. São muito potentes e actuam unindo-se a receptores específicos sobre a superfície celular. São produzidas por diferentes tecidos e tipos celulares. As citocinas secretadas por linfócitos chamam-se linfocinas e aquelas produzidas por macrófagos (Mf) são monocinas.
As citocinas têm vida curta actuando a nível local em forma autocrina e paracrina, só algumas citocinas são normalmente presentes no sangue que são capazes de actuar a distância; por exemplo: eritropoyetina (EPO), factor de crescimento transformante beta (TGF-β, por Transforming Growth Factor), factor de células totipotenciales (SCF, por Stem Cell Factor) e factor estimulante das colónias de monocitos (MSCF, por Monocyte Colony Stimulant Factor).
A cada citocina é produzida por uma sub-população celular em resposta a diferentes estímulos, induzindo uma característica constelação de efeitos em cascata agonista, sinérgica ou antagónica alterando funcionalmente a célula branco. Suas actividades são redundantes ou sobrepuestas, isto é várias citocinas diferentes compartilham ou induzem as mesmas mudanças ou acções biológicas.
Principais citocinas, nomenclatura e função biológica
Classificar as citocinas é difícil, mas podem-se agrupar em 4 grupos funcionais de acordo ao lugar ou fase específica da resposta inmune na que actuem, assim:
1. citocinas pró-inflamatorias, actuam na resposta inmune innata, inespecífica ou inflamación.
2. citocinas que favorecem o desenvolvimento de inmunidad celular e/ou citotóxica.
3. citocinas que favorecem a produção das diversas classes de inmunoglobulinas ou Inmunidad Humoral e
4. citocinas com funções extra-inmunológicas e/ou homeostáticas.
Citocinas em inflamación
As principais citocinas que actuam na resposta inespécifica ou inflamación são: Interleucina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF-α), Interleucina 8 (IL-8), Interleucina 12 ([[IL-12]), Interleucina 16 (IL-16) e [[Interferon]é. Todas elas são pró-inflamatorias. IL-6 e IL-12, ademais, actuam na inmunidad especifica: IL-6 é um factor autocrino de linfócitos B7 enquanto IL-12 estimula a Inmunidad celular citotóxica.
Citocinas em inmunidad celular
Durante a inflamación os macrófagos e outras células apresentam os antígenos aos linfócitos T colaboradores ou "helper" (Th ou CD4+), os quais são muito importantes (se não os principais) moduladores intrínsecos do sistema inmune regulando as duas vias principais de defesa específica: Celular Vs Humoral, através da secreción de citocinas.
Neste momento é relevante mencionar que o pérfil ou “set” de citocinas secretadas pelos linfócitos Th polariza a resposta inmune para uma predominantemente citotóxica ou celular ou para o outro extremo predominantemente humoral, essas respostas são antagónicas ou excluyentes entre si, criando uma espécie de regulação cruzada muito particular; porque as citocinas que favorecem a inmunidad humoral inhiben as acções das citocinas que ajudam à inmunidad celular e vice-versa. Os linfócitos Th que induzem resposta inmune celular se denominam Th1 enquanto aqueles que favorecem as respostas humorales são Th2.
Dois são as principais citocinas de Inmunidad Celular ou Th1: Interferón gama (IFN-γ) ou tipo 2, chamado também interferón Inmune porque só é produzido por células inmunológicas activadas; a outra citocina é Interleucina 2 ou Factor de Crescimento de Células T (IL-2 ou TCGF). IFN-γ é o principal activador de macrófagos e células citotóxicas T e NK. Interessantemente IFN-γ tem acção na Inmunidad Humoral, induzindo a produção de IgG. IL-2 foi descoberta em 1977 por Robert Galo (co-descubridor do HIV), é o factor autocrino de crescimento das células T, essencial para manter viables os cultivos de linfócitos T, também gera células citotóxicas especialmente NK e macrófagos antitumorales.
Citocinas de inmunidad humoral
A Inmunidad humoral caracteriza-se pela secreción de anticuerpos pelos linfócitos B ou células plasmáticas, as quais são moduladas pelas seguintes citocinas: Interleucina 4 ou factor estimulante de células B (IL-4 ou BCSF), Interleucina 5 (IL-5), Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 10 (IL-10) e interleucina 13 (IL-13). Estas linfocinas são secretadas por linfócitos do tipo Th2, linfócitos B, mastocitos, eosinófilos e algumas por macrófagos (IL-6, IL-13).
IL-4 é a citocina melhor caracterizada na regulação da resposta inmune humoral; em poucas quantidades induze secreción das subclases de Inmunoglobulina G: IgG1, IgG3 e IgG4; enquanto em excessiva quantidade induze a produção de IgE. Esta citocina antagoniza as acções biológicas de IFN-γ, tais como a activação de Mf e o desenvolvimento de células citotóxicas; assim inhibe as células Th1.
IL-5 é a citocina com faixa de acção mais reduzido ao induzir a geração de Inmunoglobulina A (IgA) e eosinófilos. IL-6 é a melhor estudada de uma família de citocinas hematopoiéticas (os outros membros são de muito recente descoberta: Interleucina 11, Factor inhibitorio de leucemias (LIF), Oncostatin M (OSM), Factor neurotrófico ciliar (CNTF) e cardiotrofina. IL-6 é uma citocina pleotrófica, em inflamación é a mais potente inductora de hepatocitos para a síntese de reactivos de fase aguda; potência os efeitos de IL-1 e TNF ainda que não possui a toxicidad destas e na inmunidad humoral tem efeitos similares a IL-11 promovendo a diferenciación, proliferación de linfócitos B e a síntese de inmunoglobulinas. Adicionalmente, IL-6 é o factor autocrino de crescimento de células tumorales B malignas e benignas (Mieloma múltiplo, Mixoma cardíaco), também esta elevada em Lupus Eritematoso Sistémico (autoinmunidad).
Citocinas em homeostasis
As citocinas actuam em grupos formando sequências, ou correntes interactivas em processos tisulares não inmunológicos como, hematopoyesis, remodelagem óssea e em lugares diversos tais como o desenvolvimento embrionario fetal. As células progenitoras hematológicas dependem essencialmente do micro-ambiente da medula óssea finamente regulado por citocinas secretadas principalmente por (células estromales) para controlar sua diferenciación e proliferación para células sanguíneas maduras, ainda que é difícil classificá-las por sua sobreposición funcional, distinguem-se três categorias de citocinas:
1) Aquelas que actuam nas células primordiais multipotentes (multilineales como Interleucina 3 (IL-3) e o factor estimulante de monocitos e granulocitos (GM-CSF).
2) As que actuam em linhas celulares já definidas ou comprometidas para diferenciación (Restringidas ou especificas de linhas definidas tais como Eritropoietina (EPO), eritrocitos, TPO (megacariocitos) G-CSF (granulocitos), M-CSF (monocitos), IL-2 (linfócitos), IL-5 (origina eosinófilos)35.
3) As que têm pouco efeito por se sozinhas mas que inhiben ou fazem sinergia funcional de outras citocinas (stem cell factor(SCF), IL-6, IL-1).
Inmunorregulación por citocinas em inflamación
Em inflamación os macrófagos são estimulados para produzir múltiplas moléculas tais como Óxido Nitrico (NÃO), chemocinas, leucotrienos, prostaglandinas, factor activador de plaquetas, complemento e especialmente as “monocinas” acima mencionadas. Todas essas moléculas formam a resposta inflamatoria, caracterizada por permeabilidad vascular aumentada e reclutamiento de células inflamatorias. Fora de efeitos locais as monocinas têm efeitos sistémicos (metabólicos-endocrinos-inmunes) que contribuem às defesas do hóspede tais como: indução de febre e proteínas de resposta aguda inflamatoria (ejem, Proteína C Reactiva).
A resposta inflamatoria é beneficiosa quando as monocinas se produzem em quantidade adequada mas deletérea e fatal se se produzem em excesso, as citocinas mais tóxicas são IL-1 e TNF as quais são as principais mediadoras da resposta aguda inflamatoria generalizada característicos do choque séptico e a falha multi-sistémica orgânica.
Estas moléculas inflamatorias são finamente reguladas por múltiplas inhibidores e antagonistas; rapidamente está a emergir evidência sobre citocinas anti-inflamatorias, as quais são as interleucinas 10, 13, 24 e 42 (produzidas por linfócitos Th2). Especificamente IL-10 é uma proteína de 35-kD produzida por células B, T e Mj activados, cujas principais actividades in vitro incluem exclusão da activação de macrófagos e da produção de TNF-γ, IL-1, IL-6 e IL-8; de especial interesse é conhecer que IL-10 também inhibe a produção de IFN-γ pelas células Th1 e NK, estes dados se complementam com experimentos em modelos murinos onde a neutralización ou bloqueio de IL-10 leva a elevados níveis de TNF e IL-6 e ao fornecer IL-10 exogenamente melhora a sobrevida e reduz as citocinas inflamatorias. É de realçar que existe outra citocina poderosamente antinflamatoria (e/ou inmunosupresora?) que actua sobre muitas células branco: o factor de crescimento transformante beta (TGF-β); esta interleucina é muito importante na regulação e sua actividade incrementada induze consequências indeseables da resposta inmune tais como fibrosis, angio-génesis e inmunosupresión em cancro.
Inmunorregulación por citocinas em inmunidad específica
Em 1986 Tim Mossman e Robert F. Coffman encontraram em ratos a polarización das células T em Th1 vs Th2 determinando o tipo de citocinas que a cada população celular produz, as células que produzem ambos tipos de citocinas ao mesmo tempo as denominaram: Th0. Posteriormente comprovou-se a regulação cruzada que exercem essas citocinas ao aumentar o desenvolvimento de seu próprio tipo celular enquanto inhibe o desenvolvimento e a produção de citocinas do outro tipo celular, por exemplo; IL-4 inhibe o desenvolvimento e a produção de células Th1 e interferón-γ enquanto IFN-γ inhibe a produção de IL-4 e células Th2.
Muito cedo as capacidades inmunoregulatorias das células Th1 e Th2 uniram-se a múltiplas observações feitas 30 anos dantes e magistralmente registadas por Fundenberg (1967) e Parish em 1972 que indicavam a existência de uma relação inversa entre a Inmunidad celular e a humoral, indicando que quando predomina a inmunidad celular (Th1) a humoral (Th2) está deprimida, ao invés, se predomina a humoral a celular é inhibida.
Achar células Th1/Th2 em humanos normais foi infructuoso até 1992 quando Romagnani encontrou esta polarización inmunológica em pessoas com doenças crónicas. Hoje em dia é plenamente aceitada a polarización inmunológica Th1 Vs Th2 e sua influência em diversas situações clínicas tais como: infecções virales crónicas (herpes, HIV).
Corrente de citocinas na clínica
As doenças infecciosas crónicas são os principais exemplos da polarización Th1/Th2 influenciando o desenvolvimento clínico das doenças. A lepra lepromatosa e a lehismaniasis diseminada mostram resposta Th2 enquanto a lepra tuberculoide ou localizada e a lehismaniasis localizada são TH1. Em infecções por HIV conhece-se que as pessoas que têm ónus viral persistentemente baixa (progresadores lentos) se defendem melhor contra o vírus com forte reposta TH1 enquanto os progresores rápidos são TH2, ademais o desequilíbrio nas citocinas está associado a muitos fenómenos clínicos apresentados pelo pacientes HIV positivos tais como: tumores, hipersensibilidad, alérgica, caquexia, etc.
Igualmente paulatinamente estão a emergir evidências claras a respeito de desordens nas correntes de citocinas em autoinmunidad, alergias e na evolução de tumores malignos.
Conclusão
São muitas as entidades clínicas onde as citocinas e suas correntes estão comprometidas soslayando a possibilidade de entender melhor os processos fisiopatológicos escuros e oferecer alternativas terapeúticas. A aplicabilidad experimental e clínica das citocinas é estimulada pelos grandes avanços tecnológicos como a citometría de fluxo e a reacção em corrente da polimerasa (PCR) que nos permitem detectar as citocinas intracelulares.
Existem muitos aspectos relacionados com a biologia e clínica das citocinas, este artigo pretende ser a base sobre a qual se constrói o conhecimento do rapidamente crescente campo das citocinas, a este seguirão outros artigos tratando de contestar perguntas que surgem após ler este escrito, tais como: Por que e como as células se convertem em Th1/Th2?, existem influências ambientais, clínicas e biológicas nas correntes de citocinas? Quais são as consequências clínicas da dis-regulação de citocinas? É possível a terapia com citocinas e anti-citocinas? Existem mais perfis secretorios de citocinas, especificamente Th3?
