diferenciación celular - Wikilingue - Encydia
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A diferenciación celular é o processo pelo que, depois de processos proliferativos, as células sofrem modificações citológicas dando lugar a uma forma e uma função determinada durante o desenvolvimento embrionario ou a vida de um organismo pluricelular, especializando em um tipo celular.
Qualquer célula que presente capacidade de diferenciación é o que se denomina célula mãe (stem cell). Estas podem classificar segundo sua capacidade de diferenciación em totipotentes, pluripotentes, multipotentes e unipotentes. Nos mamíferos, só o cigoto e as células embrionarias jovens são totipotentes, enquanto nas plantas e hongos, muitas células são totipotentes. Os últimos avanços científicos estão a conseguir induzir células animais diferenciadas a ser totipotentes.
Na imensa maioria dos organismos pluricelulares, todas as células não são idênticas. Por exemplo, as células que formam a pele no ser humano são diferentes das células que compõem os órgãos internos. No entanto, todos os diferentes tipos celulares derivam de uma sozinha célula inicial ou cigoto, procedente da fecundación de um óvulo por um espermatozoide, graças à diferenciación celular. A diferenciación é um mecanismo mediante o qual uma célula não especializada sofre modificações citológicas, dando lugar aos numerosos tipos celulares que formam o corpo como os miocitos (células musculares), os hepatocitos (células do hígado) ou inclusive os neurónios (células do sistema nervoso).
Durante a diferenciación, certos genes são expressados enquanto outros são reprimidos. Este processo é intrinsecamente regulado graças a diferentes mecanismos de regulação da expressão genética das células. Assim, a célula diferenciada expressará certos genes e adquirirá determinadas funções.
A diferenc metabólica, a sensibilidade a certos sinais e a expressão de genes. Todos estes aspectos podem ser modificados durante a diferenciación. Em citopatología, o nível de diferenciación celular é utilizado como uma medida da progressão de um cancro.
Até a década de 1950, propunham-se duas possíveis hipóteses que poderiam explicar a diferenciación celular nos organismos pluricelulares. Uma delas, é que a partir do embrião, os diferentes tipos celulares perdiam genes, regiões de sua genoma, de forma que no indivíduo adulto os diferentes tipos celulares apresentassem diferente genoma. A outra, defendia que mantendo todos os tipos celulares o mesmo genoma, existia uma expressão diferencial dos diferentes genes segundo o tipo celular.
No final dos 50, Frederick Stewart cultivou células individuais de zanahoria em um médio com nutrientes e várias hormonas de crescimento. O resultado é que algumas delas deram lugar a zanahorias adultas completas. Desta forma descartava-se a hipótese da perda de material genético segundo o tipo celular.
Como qualquer processo celular, a diferenciación celular se deve a reacções bioquímicas que têm lugar no interior da célula, e está promovida por complexas cascatas de señalización. Cabe destacar a importância das substâncias denominadas morfógenos. Estes são sustacias, normalmente proteínas que aparecem em um gradiente de concentração na célula ou no médio que a rodeia, de forma que controla o destino durante a diferenciación. Estes morfógenos serão chave na señalización que leve à expressão de uns ou outros genes. A diferenciación celular, ao igual que outros tantos processos celulares, estão controlados por mecanismos de regulação genética como controle genómico, controle transcripcional, controle posttranscripcional, controle traduccional e controle posttraduccional.
A impronta genómica é a expressão diferencial do alelo paterno ou materno de um mesmo gene devido simplesmente a sua procedência. Este fenómeno joga um importante papel no processo de diferenciación celular. Um exemplo claro do importante papel que joga este fenómeno na diferenciación celular se pode observar no trabalho de J.A. Uranga (1994).
A partenogénesis é um fenómeno pelo qual alguns animais podem se reproduzir sem contribuição de gametos masculinos. No entanto, a diferença de animais inferiores, em mamíferos a impronta genómica joga um papel muito importante e que se traduz na inactivación de alguns genes.
Durante a implantação é onde se produz uma grande mortandad dos embriões mamíferos activados partenogénicamente. J.A. Uranga utilizou um método de activação partenogénica que permite que a proporção de embriões partenogénicos que superam a implantação e chegam à etapa de blastocito seja similar ao de embriões fecundados normalmente, e analisou as manifestações mais temporãs da impronta e seu significado a nível citológico e molecular.
Observou-se que, ainda que as exigências metabólicas eram similares, em partenogénesis se inhibe a proliferación celular, de forma que o número de células é menor que em embriões fecundados. Ademais comprovou-se que existia uma desregulamentação na expressão das citoqueratinas já que se expressavam nas células indiferenciadas do interior do blastocito, coisa que não sucedia nos embriões fecundados. Este erro na expressão proteica associa-se a algum factor de origem paterno que inhibe a diferenciación destas células.
Já que Drosophila melanogaster é um do organismo modelo menos importantes, seu desenvolvimento embrionario com seus mecanismos de diferenciación estão bem estudados, e se descrevem correctamente em seu artigo.
Os mecanismos de diferenciación celular em mamíferos conhecem-se menos, devido aos problemas que propõe a bioética neste campo. No entanto pouco a pouco nosso conhecimento a respeito destes mecanismos é maior. Um exemplo pode ser o dos mioblastos C2C12 de ratos.
O mioblasto é o tipo celular precursor dos miocitos (células musculares), que dará lugar a estas por diferenciación celular. Observou-se em mioblastos C2C12 de rato que a PLC-gama 1 (phospholipase C-gama) está relacionada com o processo de diferenciación celular destas células induzido com insulina. GC. Gaboardi et all (2010) para identificar os alvos corrente abaixo de PLC-gama 1 analisaram a expressão de isoformas de PKC (Phosphokinase C) dependentes de DAG (diacilglicerol) durante a diferenciación muscular. Observou-se que durante a formação de miotubos, aumenta a expressão de PKC epsilon e PKC eta, e que PKC epsilon é capaz de formar um complexo com PLC-gama 1. O aumento da quantidade de PKC epsilon está associado a um aumento de sua actividade. Analisaram a relação existente entre a quantidade de PKC epsilon e a expressão de miogenina. A conclusão foi, por tanto, que PKC epsilon desenvolve um papel muito importante na diferenciación do músculo esquelético.
A diferenciación em plantas celulares produz-se a partir das células meristemáticas que são recrutadas para dar lugar às células maduras que fazem parte dos órgãos da planta. As mudanças que se produzem na célula afectam desde ao conteúdo celular ou estrutura da parede, até às relações entre células vizinhas (espaços entre células ou crescimento diferencial de umas com respeito a outras).
Está demonstrado que os genes da família WOX estão relacionados com a organização de grupos de células durante o desenvolvimento da planta. Segundo estudos realizados no desenvolvimento de Arabidopsis thaliana e Solanum lycopersicum nos que se observabó a transcipción e função dos genes WOX4, se constatou que estes genes estão envolvidos no desenvolvimento dos fazes vasculares da raiz e no brote dos órgãos laterais em ambas espécies. Uma redução da expressão de WOX4 mediante RNA de interferência em Arabidopsis teve como consequência plantas de pequeno tamanho, cujo floema e xilema não se tinha diferenciado ou o tinham feito dando lugar a condutos mais pequenos do normal. Os dados obtidos, sugerem que os genes WOX4 promovem a diferenciación ou a não diferenciación do procambium vascular.
A clonagem da ovelha Dolly demonstrou que nos oocitos de mamífero se encontravam presentes verdadeiros factores de transcrição capazes de reprogramar o núcleo, não só mantendo seu estado de indiferenciación, senão induzindo em núcleos de células diferenciadas uma volta para o estado indiferenciado.
Mediante estudos por técnicas de microarrays encontraram-se alguns destes factores como Oct4, Sox 2, Nanog, Tdgf1, Utf1, Lin28, etc. O funcionamento de alguns deles já se conhece bastante bem.
O facto de que estes factores podem não só manter a célula indiferenciada se não reprogramar seu núcleo uma vez diferenciada, foi demonstrado pelo grupo de Yamanaka que foi capaz de encontrar uma combinação de quatro destes factores capaz de reprogramar fibroblastos murinos: Oct2, Sox2, c-Myc e Klf4. Também se conseguiu reprogramar fibroblastos humanos com estes factores.
Como c-Myc é um factor que é oncogénico, se seguiu trabalhando e se encontraram novas combinações de quatro factores nas que não aparecia c-Myc, o qual nos pode mostrar a potencialidad que tem esta linha de investigação, e a grande quantidade de rotas bioquímicas implicadas no desenvolvimento celular.
- Becker, W.M. Kleinsmith, L.J. Hardin, J. & Bertoni,G.P. (2009) The World of the Cell (17th edition). Pearson Education, Inc.
- Gaboardi, G.C. et all (2010). A role for PKC epsilon during C2C12 myogenic differentiation.
- Nitti, M et all (2010). PKC delta and NADPH oxidase in retinoic acid-induced neuroblastoma cell differentiation.
- Pierce, B.A. 2010. Genética. Um enfoque conceptual. 3ª edição. Editorial Médica Panamericana.
- Ji, J., Strable, J., Shimizu, R., Koenig, D., Sinha, N. & Scanlon, M.J. WOX4 promotes procambial development.
