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Doença de Von Gierke

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Doença de Von Gierke
Classificação e recursos externos

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Glykogen.svg
Molécula de glucógeno simplificada.
CIE-10 E74.0, e70
CIE-9 271.0
OMIM 232200
IIER 2790
DiseasesDB 5284
MedlinePlus 000338
eMedicine ped/2416 

Sinónimos Glucogenosis tipo I
Doença de Von Gierke
Glucogenosis hepatorrenal
Deficiência de Glucosa-6-Fosfatasa
Glycogen storage disease type I

A doença de Von Gierke ou glucogenosis tipo I (GSD-I) é uma doença metabólica pouco frequente, hereditaria autosómica recesiva, provocada por um acúmulo anormal de glucógeno . A deficiência da glucosa-6-fosfatasa (G-6-fosfatasa), que é a enzima que intervém no último passo na produção de glucosa a partir das reservas de glucógeno hepático e da gluconeogénesis, causa uma grave hipoglucemia. Foi diagnosticada pela primeira vez em 1928 por Simon Vão Creveld e estudada histológicamente por Edgar Von Gierke em 1929 .[1]

Conteúdo

Epidemiología

Estima-se que a incidencia é da ordem de 1/100.000 nascimentos e se transmite de forma autosómica recesiva.[1] A herança de doenças genéticas descreve-se tanto pelo tipo de cromosoma em que se encontra o gene anormal (autosómico ou cromosoma sexual), como pelo facto de que o mesmo gene seja dominante ou recesivo. Se é dominante, o gene anormal de um dos pais é suficiente para provocar a doença e, se é recesivo, é necessário que ambos genes sejam anormales para que se produza a doença. Por tanto, a GSD-I está presente tanto em homens como em mulheres e é necessário que ambos pais transmitam o gene mutado para que esta se manifeste. Estatisticamente, se ambos pais são portadores do gene mutado, a cada um de seus filhos tem o 25% de probabilidade de herdar a doença, o 25% deles de ser sãos e o 50% de ser portadores.[2]

Mortalidade

As principais causas de morte são convulsões hipoglucémicas e/ou acidosis grave. Na GSD-Ib, as infecções podem ser a causa mais provável de morte. É possível por outra parte, que se produza hipoglucemia profunda sem sintomas clínicos. Na actualidade, este fenómeno explica-se mediante a elevação da concentração de corpos cetónicos no sangue, que substitui à glucosa como fonte de energia para o cérebro. A mortalidade, frequente em outras épocas, tornou-se agora em rara se o controle metabólico é o adequado.

Etiología

Nesta forma de glucogenosis, o defeito básico é que o paciente tem uma deficiência na enzima glucosa 6-fosfatasa e não pode converter o glucógeno em glucosa livre (substância da que o organismo obtém a energia). O problema imediato é a baixa quantidade de açúcar no sangue; alguns pacientes, por exemplo alguns meninos, têm sérias hipoglucemias. A enzima é escassa no hígado, riñones e intestino delgado, onde funciona normalmente. O problema metabólico está centrado no hígado.

O hígado normalmente armazena glucosa como glucógeno (usualmente até 5 g de glucógeno a cada 100 g de tecido hepático). Normalmente, quando o açúcar em sangue diminui, este glucógeno se converte em glucosa livre conservando o nível de açúcar normal em sangue (glicemia).

Como os pacientes com GSD-I podem armazenar glucosa como glucógeno mas não podem o libertar normalmente, com o tempo se acumulam grandes quantidades de glucógeno no hígado. Certas hormonas, particularmente o glucagón, incrementam-se no corpo tentando fazer crescer o nível de açúcar no sangue mas isso resulta impossível. Também se incrementa consideravelmente o ácido láctico (tenta romper o glucógeno em glucosa) e as gorduras no sangue. As gorduras estão mobilizadas e armazenam-se no hígado com o glucógeno, isto conduz a agrandar o hígado (hepatomegalia). Pelo demais, o hígado funciona com normalidade. Os depósitos de gordura podem ocorrer no coraçãodoença de Pompe—e nos músculos esqueléticos—doença de McArdle.[3]

Classificação

Dentro da GSD-I identificaram-se em um princípio dois subtipos, o GSD-Ia e o GSD-Ib. O tipo Ia deve-se a uma deficiência de actividade de G-6-fosfatasa hepática e renal. Por outra parte, descreveram-se uma série de pacientes com características clínicas relativamente indistinguibles das GSD-I, mas com níveis normais de actividade hepática de G-6-fosfatasa. Demonstrou-se uma deficiência do transporte da glucosa-6-fosfato em pacientes classificados como GSD-Ib ou pseudotipo I. Mais tarde, descreveram-se outros dois tipos mais raros (Ic e Vão) que apresentam algum déficit suplementar.

As diferenças entre o tipo Ia e o Ib não são significativas, com a particularidad de que os afectados pelo tipo Ib apresentam infecções bacterianas recorrentes (em vias respiratórias altas e intestino) e neutropenia (níveis anormalmente baixos de neutrófilos , um tipo de células brancas do sangue). Também podem desenvolver pancreatitis crónica e inflamación crónica do intestino.

A doença de Von Gierke ou glucogenosis tipo I, pode incluir-se em qualquer das seguintes categorias:

Sintomas

A doença pode manifestar-se nos primeiros meses de vida, ou bem, nos casos menos graves, para finais do primeiro ano. Os recém nascidos podem apresentar hepatomegalia, insuficiencia respiratória, cetoacidosis e convulsões hipoglucémicas.

Na niñez

Na pubertad

Diagnóstico

As técnicas utilizadas para o diagnóstico prenatal de outros transtornos, como a amniocentesis e o estudo de vellosidades coriales, não servem para detectar o déficit da enzima Glucosa-6-fosfatasa (causa da glucogenosis tipo I).

A hipoglucemia em ayunas com hepatomegalia, hiperlipidemia, acidosis láctica e uma resposta diminuída da glucemia à adrenalina e ao glucagón, sugerem fortemente o diagnóstico. A perfusión intravenosa de galactosa aumenta mais o nível de lactato em sangue que o de glucosa. O diagnóstico incluirá sempre estudos do sangue, radiografias (hígado e riñones) e provas de ultrasonido de hígado.

Na actualidade localizaram-se várias mutaciones genéticas que originam esta doença (heterogeneidad genética), o qual tem favorecido o estudo pré e postnatal sem ter que recorrer a técnicas invasivas como a biopsia hepática para o diagnóstico enzimático. Brody e colaboradores em 1995 identificaram o gene do G-6-Fosfatasa no cromosoma 17q21.

Ante a imposibilidad de realizar um estudo genético, o diagnóstico definitivo leva-se a cabo mediante a determinação dos níveis da enzima G-6-Fosfatasa e a presença de depósitos de glucógeno no hígado.

Tratamento

Tipo Ia e Ib

O objectivo do tratamento consiste em reduzir ao mínimo a acidemia orgânica e conservar os níveis de glucemia acima dos 70 mg/dl, evitando com isso a hipoglucemia secundária a uma ingesta insuficiente de glucosa.

No caso de produzir-se convulsões hipoglucémicas, será necessário não só recuperar os níveis normais de açúcar em sangue, senão também, recuperar o equilíbrio metabólico mediante a administração de aminoácidos por via intravenosa.

Recomenda-se a administração de alimentos de elevado conteúdo em almidón separados por intervalos de 2 ½ a 3 ½ h durante o dia, segundo a tolerância individual da cada menino, combinando-se com tratamento com almidón de maíz ou administração nocturna por sonda de preparados líquidos que contenham polímeros de glucosa. O tratamento tem conseguido melhorar a sobrevivência e corrigir os transtornos do crescimento e o desenvolvimento. Depois do início do tratamento, pode ver-se um brote de crescimento de até 1 cm/mês durante o primeiro ano.

A resposta do paciente ao tratamento com administração frequente de alimentos com alto conteúdo em almidón durante o dia e alimentação nocturna por sonda é variável, melhorando a maioria dos transtornos associados à GSD I, ainda que sem corrigir-se a patologia.[2] Os níveis de lactato, ácido úrico e triglicéridos permanecem entre leve e moderadamente elevados na maioria dos pacientes.

Alimentação nocturna por sonda

Veja-se também: Nutrición enteral

A alimentação nocturna por sonda precisa administrar glucosa exógena a uma velocidade que reduza a necessidade hepática de produzir glucosa, obviando eficazmente assim a função fundamental do G-6-Fosfatasa ausente. A maioria dos lactantes e meninos normais, produz glucosa a uma velocidade de 5 a 8 mg/kg de importância corporal/minuto. O factor fundamental no controle dos níveis sanguíneos de lactato destes pacientes pode ser o ajuste da velocidade de alimentação para que resulte igual ou ligeiramente superior à velocidade normal de produção hepática de glucosa.

A administração de glucosa a uma velocidade de 8 a 9 mg/kg de importância corporal/minuto previne a hipoglucemia e reduz ao mínimo a acidosis orgânica na maioria dos pacientes com GSD-I.[4] É preciso modificar a velocidade de administração de forma individualizada, reevaluándola a cada três a seis meses. Toda a velocidade de infusión superior à indicada pode produzir anorexia diurna, incapacidade de consumir quantidades adequadas de hidratos de carbono durante o dia e ingesta insuficiente de proteínas. Uma vez atingido o máximo crescimento adulto, o paciente pode resistir períodos mais prolongados sem almidón. A combinação de certa quantidade de proteínas e polímeros de glucosa tende a decelerar a absorción dos hidratos de carbono.

Resulta essencial contribuir o preparado mediante infusión regular e constante empregando uma bomba de infusión com sistema de alarme que indique oclusión da sonda ou falhas da bomba. A hipoglucemia que segue à interrupção da alimentação por sonda é bem mais rápida que a que se produz após uma comida. Em alguns casos de detenção acidental da infusión os pacientes faleceram em consequência de uma hipoglucemia rápida e grave.

No caso de que o menino tire a sonda durante a noite, não seriam efectivas os alarmes da bomba de infusión, já que não há oclusión, e a melhor forma de evitar isto é utilizando uma espécie de “empapador com alarme”.[5]

A maioria dos meninos pode aprender a introduzir-se sua própria sonda nasogástrica pela noite sem dificuldade. É preciso instruir a pais e filhos cuidadosamente sobre o uso e cuidado da bomba. Se o uso da sonda nasogástrica não é viável, pode se introduzir uma sonda de gastrostomía . No entanto, com a preparação adequada, é possível tratar à maioria dos pacientes mediante sonda nasogástrica.

Tratamento com almidón de maíz

Em meninos maiores, adolescentes e adultos, pode empregar-se o almidón de maíz não cocido como forma alternativa ao tratamento eficaz para pacientes com GSD-1. Demonstrou-se que a ingestión de 1,75-2,5 g de almidón de maíz por kg de importância corporal a cada seis horas, que contribui 5,3-7,6 mg de glucosa por kg de importância corporal e minuto, mantém uma glucemia relativamente constante, sempre que a glucemia inicial fosse normal. O tratamento em longo prazo com almidón de maíz tem resultado tão eficaz como a alimentação nocturna mediante sonda nasogástrica quanto a conservação constante dos níveis de glucemia e restituição do crescimento normal.

Inicialmente não se recomendava o tratamento com almidón de maíz para os lactantes ou os meninos pequenos. Os níveis de amilasa pancreática próprios do adulto, uma das duas enzimas necessárias para a hidrólisis do almidón, não se atingem até os dois a quatro anos.

A preparação adequada do almidón de maíz resulta indispensável para um tratamento adequado. É preciso preparar o almidón de maíz com água a temperatura ambiente. Os efeitos colaterales típicos (diarrea transitória, distensión abdominal e meteorismo) são pouco importantes e resolvem-se de forma espontánea.

Alimentação por via oral

O menino deve ingerir pequenas comidas de elevado conteúdo em almidón a cada 2 ½ a 3 ½ horas ou com a frequência necessária para manter seu nível de glucemia acima de 70 mg/dl. A primeira comida do dia deve produzir-se trinta minutos dantes ou imediatamente após que o menino interrompa a alimentação nocturna por sonda devido ao rápido desencadenamiento de hipoglucemia depois da interrupção da alimentação intragástrica. Administram-se entre cinco e seis comidas ao dia por via oral, dependendo da duração da pauta de alimentação por sonda e das necessidades individuais da cada menino. A última comida deve produzir durante o período de dois ou três horas prévio ao início da alimentação nocturna. A alimentação por via oral contribui um 60-70% das kilocalorías em forma de hidratos de carbono, 25-35% das kilocalorías em forma de gordura e 10-15% de kilocalorías em forma de proteínas. A fonte de carbohidratos deve ser fundamentalmente almidón. É preciso limitar ou evitar o consumo de alimentos que contêm sacarosa, galactosa e fructosa (como as frutas, o açúcar de mesa e o leite)[2] já que a galactosa e a fructosa se convertem rapidamente em lactato e contribuem pouco ou nada a uma ingesta constante de glucosa adequada.

Deve sublinhar-se a importância da frequência de alimentação e a ingestión de alimentos com elevado conteúdo em almidón. A incorporação de certa quantidade de proteínas e gorduras à cada comida com elevado conteúdo em almidón, contribui a prolongar o período de absorción da glucosa.

Transplante hepático

O transplante, hoje em dia, só deve de se considerar naqueles pacientes que não respondam a um tratamento dietético adequado ou que tenham desenvolvido adenomas malignos. Corrige a doença tanto no tipo Ia como no Ib, no entanto, neste último não corrige a neutropenia.

Nas duas últimas décadas produziu-se um importante progresso no tratamento de pacientes com glucogenosis. A infusión nasogástrica nocturna (ou as tomadas de maicena crua) sócia a uma ingesta de comidas frequentes durante o dia, apresentou-se como um tratamento eficaz e beneficioso que contribui à prevenção ou regresión dos adenomas hepáticos.

Outras opções

A Dra. Chou tem apresentado os resultados obtidos no protocolo de terapia genética sobre ratos.[6] Os ratos tratados com um vetor adenovirus não têm sobrevivido após 49 dias de vida, no entanto, um 25% dos tratados com um vetor do tipo AAV, têm sobrevivido para além desse limite. Durante o tratamento observou-se uma diminuição de triglicéridos, ácido úrico e colesterol e uma elevação da glucosa. Esta terapia apresenta-se como uma das grandes esperanças de cara à futura cura desta doença.

Tipo Ib

O aspecto diferencial no tipo Ib está no tratamento das infecções recidivantes. As alterações dos neutrófilos são independentes do controle metabólico, por isso é necessária a adopção de outro tipo de medidas.

A utilização de GM-CSF (factor recombinante humano estimulante da colónia de granulocitos macrófagos) e G-CSF (factor estimulante da colónia de granulócitos) tem proporcionado bons resultados. A dose utilizada de GM-CSF foi de 7 mg/kg de importância/dia, e a de G-CSF de 3 mg/kg de importância/dia, ambas por via subcutánea.

Veja-se também

Referências

  1. a b Instituto de Saúde Carlos III. Instituto de Investigação de Doenças Raras. [1]
  2. a b c MedlinePlus - Doença de Von Gieke [2]
  3. Universidade Autónoma de Novo León. Faculdade de Medicina. Glossário de Termos Médicos Último acesso 3 de janeiro de 2007.
  4. ARANGUIZ G, Consolo, TRUJILLO, Oscar e REIS G, María Loreto. Emergências endocrinas em pediatría: diagnóstico e manejo. Rev. méd. Chile. [on-line]. nov. 2005, vol.133, não.11 [citado 03 janeiro de 2008], p.1371-1380. Disponível na World Wide Site: <http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872005001100014&lng=é&nrm=iso>. ISSN 0034-9887.
  5. Pode-se ver um modelo em www.nitetrain-r.com
  6. Pesquisadora que dirige a equipa que clonou o gene da glucogenosis tipo Ia

Bibliografía

Enlaces externos

Obtido de http://ks312095.kimsufi.com../../../../articles/a/t/e/Ate%C3%ADsmo.html"