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Doença mitocondrial

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As doenças mitocondriales são desordenes resultantes da deficiência de uma ou mais proteinas localizadas nas mitocondrias e envolvidas no metabolismo[1] . As doenças mitocondriales causam o maior dano às células do cérebro, coração, hígado, músculos esqueleticos, riñones e do sistema endocrino e respiratório.

Dependendo de cuales sejam as células afectadas, os sintomas podem incluir: perda do controle motor, debilidade muscular e dor, desordenes gastrointestinales e dificuldades para engolir, retardo no crescimento, doença cardíaca, doença hepática, diabetes, complicações respiratórias, crises, problemas visuais/audtivos, acidosis láctica, atrasos no desenvolvimento e susceptibilidade às infecções.[1]

Conteúdo

Causas

Como se mencionou, o factor comum entre as doenças, é a perdida da capacidade metabólica por parte das mitocondrias dos tecidos ou zonas afectadas. O metabolismo requer de centos de reacções químicas, e quando um ou mais dos intermediários nestas reacções não funciona de forma adequada, há uma crise energética. Como resultado, os produtos do metabolismo incompleto, podem se acumular como veneno no corpo.

Este veneno pode interromper outras reacções químicas importantes para a sobrevivência celular, piorando ainda mais a crise energética. Ademais, estes venenos podem actuar como radicais livres (substâncias reactivas que por se sozinhas formam compostos daninhos com outras moleculas) causando um dano às mitocondrias através do tempo.

Para muitos pacientes, a doença mitocondrial é uma condição herdada. Uma percentagem incerta de pacientes adquirem os sintomas devido a outros factores, incluindo toxinas mitocondriales. Os tipos de herança de doenças mitocondriales são:

Herança autosómica recesiva

A herança autosómica recesiva é provavelmente o modelo mais comum nas doenças mitocondriales, incluindo desordens de oxidación de ácidos grasos, ciclo de Krebs, unidades da corrente de transporte de elétrons codificadas no núcleo, factores de montagem e transportadores.[1] Na herança autosómica recesiva, os pais são minimamente portadores da cópia defeituosa do gene. Se o ovocito e o espermatozoide que o fecunda têm a cópia defeituosa do gene, então o filho manifestará a doença.

Portanto, na herança autosómica recesiva, estatisticamente falando, o 25% da descendencia manifestará a doença, o 50% será portador são e o 25% restante não portará nenhuma cópia defeituosa do gene.

Apesar de que existem excepções (especialmente nos desordenes de oxidación de ácidos grasos), as doenças mitocondriales com herança autosómica recesiva geralmente resultam em doenças graves com início na infância. Em irmãos afectados, a doença é similar em idade de início, gravidade e órgãos envolvidos.[1]

Herança materna

As doenças mitocondriales com herança materna (também conhecida como herança mitocondrial ou citoplasmática) são provavelmente tão comuns como as doenças mitocondriales autosomales recesivas. Todas as doenças de herança materna são doenças mitocondriales.[1] Alguns exemplos são: a síndrome MELAS, a síndrome MERRF, a síndrome NARP e a neuropatía óptica hereditaria de Leber.

O DNA mitocondrial (mtDNA) é herdado da mãe. As mulheres sempre passassem à descendencia uma mutación no mtDNA, enquanto os varões nunca fá-lo-ão. Em consequência, um filho compartilha a mesma sequência de mtDNA com seus irmãos ou irmãs, e mãe, mas não com seu pai.

A cada uma das células contém um número variável de cópias de mtDNA, com frequência milhares. A maioria dos indivíduos "normais" tem células homoplásmicas, isto é, células que contêm mtDNA normal somente. Os indivíduos com doença mitocondrial de herança materna, e seus parentes de parte materna, usualmente têm células heteroplásmicas, isto é, que parte do mtDNA é normal e parte contém a mutación. As proporções de heteroplasmia diferem, com frequência em forma drástica, entre os membros familiares de parte materna. Existe uma ombreira da proporção de mtDNA mutante a mtDNA normal, que varia nos diferentes tecidos e nas diferentes mutaciones, logo do qual a célula se converte em deficiente.

Como consequência, os sintomas, gravidade, idade de início, etc., de uma doença mitocondrial podem variar amplamente dentro de uma família. De maneira que, apesar de que uma mãe com uma mutación no mtDNA passará a mutación a toda sua descendencia, não todos os filhos mostrarão os sintomas necessariamente. E no caso de que um filho mostre os sintomas, a doença pode ser muito diferente respecto de seus irmãos dependendo da percentagem de mtDNA mutante na cada região do corpo. O qual constitui uma explicação de porque as doenças mitocondriales com herança materna são muito amplas em seus efeitos clínicos.

A diferença das doenças mitocondriales autosomales recesivas, a idade de início das doenças mitocondriales de herança materna dá-se usualmente a maior idade, incluindo desde meninos de 1 a 2 anos até adultos.[1]

Herança unida ao X recesiva

Nas doenças unidas ao X, o defeito genético localiza-se no cromosoma X, e usualmente afecta só aos varões. Isto se deve a que as mulheres têm duas cromosomas X (um da mãe e um do pai), enquanto os varões têm só 1, herdado da mãe. As mulheres com um cromosoma X normal e um mutado em general não manifestam a doença devido à presença do gene normal. No entanto, estas mulheres têm o risco de passar o defeito a seu descendencia e em consequência são chamadas "portadoras". Por outro lado, como um varão só tem um cromosoma X, se este é mutado, não terá nenhuma cópia normal e desenvolvesse a doença.

Se uma mulher portadora tem filhos, terá um 50% de probabilidade de que passe o gene defeituoso a seu descendencia. Se uma filha recebe o gene defeituoso da mãe, esta se convertira em portadora também. Se um filho recebe o gene defeituoso da mãe, este desenvolverá a doença.

Uma excepção importante é que algumas mulheres podem apresentar uma "versão débil" da doença. Em situações raras, a doença nos varões é tán grave que é letal dantes do nascimento, de maneira que só se nota a afección nas mulheres. No entanto em todas as doenças unidas ao X, os varões e as mulheres são afectados de forma diferente, com os varões sempre afectados em forma mais grave que as mulheres.

Entre as doenças mitocondriales, o tipo mais comum de deficiência do complexo piruvato deshidrogenasa (E1 alpha) é unido ao X.[2] Paradojicamente, esta é uma das poucas doenças unidas ao X nas que as mulheres heterocigotas manifestan sintomas graves.[3]

Herança autosómica dominante

Na herança autosómica dominante, só uma cópia do gene defeituoso é necessária para que se desenvolva a doença associada. Isto significa que as pessoas que sofrem da doença, têm um 50% de passar o gene defeituoso um indivíduo de seu descendencia. No entanto, com um gene normal e um mutado, estes indivíduos poderão mostrar ou não sintomas da doença. E de mostrar sintomas, a gravidade pode variar amplamente. Respecto da grande variedade de manifestações em indivíduos com um gene defeituoso, as doenças mitocondriales de herança autosómica dominante e as de herança materna são similares. No entanto, nas doenças de herança autosómica dominante, mas nunca nas de herança materna, os varões podem passar o gene defeituoso a seu descendencia.

Entre as doenças mitocondriales, uma forma rara da síndrome de Kearns-Sayre é de herança autosómica dominante.[4]

Casos esporádicos (quando não há familiares afectados)

Na maioria dos casos, o paciente é o único membro da família afectado com doença mitocondrial. Estes se chamam casos esporádicos.

Não todas as doenças mitocondriales têm uma origem principal genético. Por exemplo, os medicamentos anti-retrovirales usadas para tratar o HIV/SIDA podem danificar às mitocondrias e causar sintomas devido à resultante falha energética. A interrupção do fornecimento destas drogas reverte o processo e os sintomas cessam. Há muitas outras causas ambientais de doença mitocondrial, e provavelmente muitas das que não se sabe.[1]

A maioria das doenças mitocondriales provavelmente sejam tanto genéticas como ambientais relativo a sua origem. Por exemplo, no caso dos medicamentos anti-retrovirales, milhares de indivíduos não experimentam problemas com estas drogas, enquanto um grupo reduzido se. É provável então que nestes que tenha uma predisposición genética de uns poucos a uma doença "ambiental".

Quando a origem da doença é genético, em general a mutación foi herdada, mas isto não é sempre asi.[1] Existem novas mutaciones. Em particular deleciones de mtDNA tendem a ser mutaciones não presentes na mãe ou irmãos. No entanto, deleciones com duplicaciones são usualmente herdadas.

Em conclusão, nos casos nos que o paciente é o único membro da família com doença mitocondrial, a condição é provavelmente genética, e pode ter sido herdada ou não. Podem estar envolvido tanto o DNA nuclear como o mtDNA. A herança é provavelmente autosómica recesiva ou materna, mas não necessariamente. A condição pode ser não herdada, isto é, se dever a uma nova mutación.

No mtDNA, a frequência de mutaciones é ao redor de 10 vezes a correspondente ao DNA nuclear, devido a diferentes motivos como são: a ausência de histonas protectoras adosadas, a ausência do efectivo sistema de reparo que possui o DNA nuclear e a exposição aos radicais livres originados na fosforilación oxidativa.[5]

As doenças como a síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Pearson e a oftalmoplejía progressiva externa se considera que se devem a reacomodamientos no mtDNA a grande escala, enquanto outras doenças, tais como a síndrome MELAS, a neuropatía óptica hereditaria de Leber, a síndrome de epilepsia mioclónica sócia a fibras vermelhas rompidas (MERRF) e outras se devem a mutaciones pontuas no mtDNA.

Sintomas mais comuns

As doenças mitocondriales podem afectar as células do cérebro, nervos, músculos, riñones, coração, higado, olhos, ouvidos ou páncreas. Segundo as características do caso, pode ter um órgão afectado, mais de um, ou inclusive todos os órgãos podem estar afectados. Dependendo das características da doença, das características do indivíduo e de factores ambientais, a gravidade da doença pode ir desde leve até fatal.

Dependendo de cuales são as células do corpo afectadas, alguns dos sintomas podem ser:

No cérebro

Nos nervos

Nos músculos

Nos riñones

No coração

No hígado

Em olhos e ouvidos

No páncreas e outras glándulas

Sistémicos

Classificação

Encefalomiopatías mitocondriales

Alguns exemplos de encefalomiopatías mitocondriales são:

Outras doenças mitocondriales

Referências

  1. a b c d e f g h Richard Boles, M.D. and Terri Mason, Inheritance & Genetics, United Mitochondrial Disease Foundation
  2. Brown, R. M.; Dahl, H.-H. M.; Brown, G. K. : X-chromosome localization of the functional gene for the E1-alpha subunit of the human pyruvate dehydrogenase complex. Genomics 4: 174-181, 1989. PubMed VÃO : 2737678
  3. Brown, G. K.; Otero, L. J.; LeGris, M.; Brown, R. M. : Pyruvate dehydrogenase deficiency. J. Med. Genet. 31: 875-879, 1994. PubMed VÃO : 7853374
  4. Leveille, A. S.; Newell, F. W. : Autosomal dominant Kearns-Sayre syndrome. Ophthalmology 87: 99-108, 1980. PubMed VÃO : 7383548
  5. Genesser, Histología, Pág. 88, 3° Edição, Editorial Médica Panamericana
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