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Estatina

estatina - Wikilingue - Encydia

Arquivo:HGM-coA Reductase with compactin.png
Estrutura cristalográfica da HGM-CoA reductasa unida à mevastatina, a primeira das estatinas descoberta por Akira Endo.

Em farmacología , conhece-se como estatinas a um grupo de fármacos usados para diminuir o colesterol em suas diferentes formas, em pacientes que o têm elevado (hipercolesterolemia) e que apresentam, por tanto, um maior risco de desenvolver ateroesclerosis e de sofrer episódios de patologia cardiovascular. Desde o ponto de vista farmacológico, enquadram-se dentro dos inhibidores da HMG-CoA reductasa, ainda que de forma genérica e coloquial são mais conhecidas pelo primeiro nome. É precisamente esta inhibición enzimática a que justifica a diminuição do algumas fracções do colesterol no organismo e explica sua importância: sua intervenção positiva sobre os factores de risco cardiovascular, que conduzem a numerosas patologias cardiovasculares, e que são a principal causa de morte no mundo desenvolvido.[1]

Apesar de sua curta história (menos de 40 anos), são muitos milhares de estudos os que se realizaram em torno das estatinas e centos de milhares os pacientes que têm tomado estes medicamentos. Isto tem dado lugar a um amplo conhecimento das características destes fármacos que tem conduzido à síntese de novas substâncias que melhorassem as propriedades das anteriores, linha na que ainda se move uma parte da investigação farmacêutica. Baste para isso, conhecer a existência de substâncias como a Crilvastatina ou a BAY X 2678, ainda em fase de investigação preclínica. No entanto, também tem dado pé a conhecer de forma ampla o verdadeiro perfil toxicológico da cada substância. Os estudos de fase IV têm desvelado os riscos do uso destas substâncias durante longos períodos ou em determinadas condições basales, o que tem levado, entre outras coisas, à retirada do mercado de algum membro da família devido a seu maior incidencia de efeitos secundários graves.

Como consequência da variabilidad em sua origem, as características farmacocinéticas das estatinas apresentam grandes diferenças. No entanto, seus similitudes farmacodinámicas permitem agrupar para seu estudo conjunto de forma natural e útil. Efectivamente, quanto ao mecanismo de acção e efeitos das estatinas, e, sobretudo, no referente às consequências clínicas de seu uso, existe uma importante congruencia de grupo, que tem sido amplamente estudada.

Conteúdo

História

O achado das estatinas é uma das manifestações que melhor define a moderna farmacología. Inicialmente definiu-se exactamente o alvo terapêutico onde se desejava actuar: a HMG-CoA reductasa, enzima envolvida na síntese do colesterol. Conhecida a mesma iniciou-se a busca de substâncias que cumprissem os requisitos exigidos para o bloqueio do receptor até que se conseguiram encontrar as primeiras moléculas que se foram perfeccionando até conseguir as actuais estatinas.

A mevastatina foi a primeira estatina isolada de hongos, mas sua eficácia para inhibir a HMG-CoA reductasa estava limitada por sua toxicidad e foi cedo retirada do mercado. Posteriormente, em 1979, Hoffman e col. isolaram a lovastatina. Obtiveram-se dos hongos Penicillium citrinum e Aspergillus terreus respectivamente.[2] A pravastatina é um metabolito fúngico, isolado de cultivos de Nocardia autotrophica, enquanto a fluvastatina foi a primeira estatina totalmente sintética. A partir deste momento sintetizaram-se a simvastatina, a partir de um produto da fermentación do Aspergillus terreus e todas as demais, se mantendo a investigação nesta linha no momento actual.

Descrição

Componentes do grupo

Estudaram-se numerosas moléculas com propriedades inhibidoras da HMG-CoA reductasa. Até o 2008, as estatinas que têm ido passando os diferentes filtros de investigação são:

Todas elas estão reconhecidas pela FDA e a EMEA.

Farmacocinética

Artigo principal: Farmacocinética

Vias de administração

Até agora todas as estatinas desenvolvidas se utilizam por via oral.

Absorción

Artigo principal: Absorción (farmacología)

Absorvem-se por via oral, em uma margem variável desde o 30% a lovastatina até o 35% da pravastatina. Como norma geral as estatinas diminuem sua absorción ante a presença de alimentos no estômago. Não obstante, as modificações nas concentrações máximas ou nas respectivas curvas de assimilação, não têm repercussão sobre os resultados finais na modificação dos níveis de colesterol, pelo que em general se aconselha tomar a qualquer hora do dia e na maioria dos casos com ou sem alimentos. Igualmente, não parece ter acúmulo devido a doses múltiplas, pelo que é consenso geral a tomada em dose única. As recomendações que se fazem de não tomar zumo de pomelo enquanto se está em tratamento com as estatinas é devido a interferência no metabolismo, não a alterações da absorción.[3]

Em general, a biodisponibilidad das estatinas é escassa, oscilando entre um 5% da lovastatina e um 17% da pravastatina.[4]

Distribuição

A união a proteínas plasmáticas é variável, mas em linhas gerais muito elevada. Salvo o 50% da pravastatina todas estão acima do 95%. A distribuição tisular é ampla, atravessando barreira hematoencefálica e placentaria, passando inclusive a leite em mulheres lactantes.[4]

A especificidad hepática destes fármacos está determinada por seu grau de lipofilicidad e pela presença de umas proteínas transportadoras de aniones orgânicos que permitem que as estatinas mais hidrofílicas, como pravastatina e rosuvastatina, entrem no hepatocito.[5] Por outra parte, algumas estatinas podem inhibir a glucoproteína-p (multidrug resistance protein), uma proteína transportadora de muitos fármacos na célula, pelo que poderiam predisponer a interacções farmacológicas.[6]

Metabolismo e metabolitos

Artigo principal: Metabolismo

O metabolismo é hepático, sofrendo efeito primeiro passo. Na maioria, existem diferenças na metabolización com respeito ao sexo e a idade, mas não as suficientes como para modificar as doses em ausência de outras patologias. Parece claro que são sustratos do CYP450: a lovastatina, a simvastatina e a atorvastatina se metabolizan exclusivamente pelo CYP3A4, e a fluvastatina fá-lo de maneira exclusiva pelo 2C9. No caso da rosuvastatina, só um 10% utiliza o CYP2C9 e 2C19. A pitavastatina tem uma baixa afinidad pelo CYP2C9, pelo que não representa uma importante via de metabolización. A pravastatina não se metaboliza pela via do citocromo, senão que o faz através de umas enzimas presentes no citoplasma do hepatocito.[6]

Os metabolitos podem ser derivados hidroxilados, omega ou beta-oxidados, metilados ou glucuronizados. A actividade farmacológica dos mesmos é muito variável. Assim, desde a lovastatina ou simvastatina que são realmente umas lactonas inactivas farmacológicamente e que realizam sua actividade farmacológica através de suas metabolitos, até a fluvastatina, que tem metabolitos praticamente inactivos, a faixa é ampla.[4]

Excreción

Em seu maior parte a excreción é por fezes, devido a sua pouca absorción. Segundo a estatinas tem desde um 2% a um 20% de excreción renal.

A modo de resumem podemos apreciar na seguinte tabela as diferenças e similitudes entre as estatinas:

Características farmacológicas das estatinas
Substância Simvastatina Pravastatina Lovastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina
Profármacos SE NÃO SE NÃO NÃO NÃO NÃO
Alimentos e absorción Não influem Diminuem Aumentam Diminuem Diminuem Não influem -
Biodisponibilidad  ≤ 5 18%  ≤ 5% 24% 14% 20% >30%
União a proteínas plasmáticas 94% 50% >95% 98% 98% 88% -
Atravessa barreira hematoencefálica SE NÃO SE NÃO NÃO NÃO SE
Metabolismo CYP3A4 Sulfatación CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 ; CYP2C8
Excreción biliar 60% 70% 83% 95% - 90% -
Excreción urinaria 13% 20% 10% 5% <2% 30% 3%
Semivida 2-3 h. 0.8 h. 1-4 h. 2,5 h. 20 h. 20 h. -

Farmacodinámica

Artigo principal: Farmacodinámica
Via da HMG CoA reductasa.

Mecanismo de acção

As estatinas são inhibidoras da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza a conversão da HMG-CoA a mevalonato , que é um metabolito chave na biosíntesis de colesterol. Seu bloqueio produz-se devido ao grande parecido estrutural que exibem estes fármacos com o HMG-CoA. A afinidad das estatinas pela enzima é de 1.000 a 10.000 vezes a do sustrato natural. No esquema anexo pode observar-se o nível de bloqueio das estatinas bem como de outras substâncias na biosíntesis do colesterol.

A reacção concreta seria: Cholesterol-Synthesis-Reaction2.png

Na que uma molécula de HMG-CoA se reduz mediante a actuação da HMG-CoA reductasa e a coenzima NADPH dando como resultado mevalonato e CoA. A inhibición das estatinas realiza-se de forma competitiva, parcial e reversible.

O bloqueio da síntese hepática do colesterol produz uma activação das proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activam a transcrição de proteínas e, por tanto, produzem uma maior expressão do gene do receptor de LDL e um aumento na quantidade de receptores funcionais no hepatocito.[7]

Por outra parte, demonstrou-se que as estatinas também produzem a inhibición do antígeno 1 sócio com a função dos linfócitos (LFA-1:lymphocyte function-associated antigen-1).[8] A LFA-1 é uma glucoproteína da família das integrinas expressada pela superfície dos leucocitos. Quando a LFA-1 é activada por determinados receptores, se une à molécula de adesão intracelular-1 (ICAM-1 ou CD 54) e estimula a extravasación dos leucocitos e a activação dos linfócitos T. Isto significa que a LFA-1 é um agente proinflamatorio e que seu inhibición é beneficiosa em processos como a artritis reumatoidea e a rejeição de homoinjertos. Demonstrou-se que as estatinas e, em especial, a lovastatina, se unem a um lugar do domínio de LFA-1, actualmente designado lugar de lovastatina. Este é o mecanismo molecular mediante o qual a lovastatina, a simvastatina e, em menor grau outras estatinas, inhiben a LFA-1.[9] Tratar-se-ia de um dos mecanismos antiinflamatorios e, portanto, antiaterogénicos que possuem as estatinas.

Efeitos

De forma resumida pode-se dizer que as consequências da inhibición da HMG-CoA formam dois grandes grupos:

A) Derivadas da interacção sobre o metabolismo do colesterol

B) Efeitos pleiotrópicos: Aparte de seus efeitos sobre o perfil lipídico, as estatinas têm outros efeitos cardiovasculares beneficiosos, especialmente sobre a parede arterial, conhecidos como efeitos pleiotrópicos e que explicariam o benefício adicional não atribuible à redução do cLDL observado em muitos estudos de intervenção.[12]

Estes efeitos pleiotrópicos são fonte constante de investigação, dado que podem ampliar o perfil de uso das estatinas. Por isso se desenvolvem a seguir com mais profundidade.

Estatinas e função endotelial

As estatinas mantêm e melhoram a função endotelial ao aumentar a biodisponibilidad do óxido nítrico, que é sintetizado pela enzima NÃO sintetasa (eNOS). O óxido nítrico é o principal regulador da homeostasis das arterias e da vasodilatación endotelio dependente. As funções do NÃO são, entre outras, a inhibición de mecanismos proinflamatorios e actuar como antioxidante sobre as lipoproteínas.[14] As estatinas preservam e aumentam a biodisponibilidad do NÃO de várias formas:

Ao proteger ao NÃO as estatinas diminuem a agregación plaquetaria e a redução do tromboxano A2 por parte das plaquetas e assim limitam a formação da placa instável.[15] As estatinas aumentam, ademais, a expressão do activador tisular do plasminógeno e inhiben a expressão de endotelina-1, um potente vasoconstrictor com acção mitogénica.[16] ,[17]

Propriedades antioxidantes das estatinas

A própria acção hipolipemiante reduz de por sim o estrés oxidativo. Não obstante, as estatinas têm mecanismos antioxidantes próprios que inhiben a produção do radical anión superóxido. O superóxido é sintetizado pela NADPH oxidasa, enzima que se pode activar pela acção do receptor de membrana da angiotensina II, tipo I (R-AT1). As estatinas bloqueiam o R-AT1 e ademais inhiben a fosforilación da NADPH oxidasa, inactivándola.[18] ,[19]

Inhibición da proliferación do músculo liso

A proliferación do músculo liso, é um fenómeno central na patogénesis das lesões vasculares, inclusive a reestenosis postangioplastia, a aterosclerosis postrasplante e a oclusión dos injertos venosos coronarios. As estatinas bloqueiam a RhoA, um dos mediadores da proliferación do músculo liso.[20]

Acção antiinflamatoria

A aterosclerosis tem um forte componente inflamatorio caracterizado pela presença de monocitos , macrófagos e linfócitos T na placa. Este processo é induzido por citoquinas proinflamatorias, radicais livres e déficit de óxido nítrico.[21] As estatinas, além de aumentar a biodisponibilidad de óxido nítrico inhiben a várias das citoquinas proinflamatorias.[22] Um marcador de inflamación e também factor prognóstico de risco de doença coronaria é a proteína C reactiva (PCR).[23] Considera-se que a PCR é também proinflamatoria, já que ao se unir ao LDL-C da placa ateromatosa, activa o complemento e induze a expressão do inhibidor 1 do activador do plasminógeno (PAI-1), reduz a expressão da eNOS e aumenta a expressão das moléculas de adesão.[24] ,[25] Portanto, é válido supor que o descenso dos valores plasmáticos de PCR poderia ser beneficioso. Os grandes estudos com estatinas, como o AFCAPS/ TexCAPS, mostraram redução de PCR em sangue. Por sua acção antiinflamatoria, as estatinas aumentam a estabilidade da placa ateromatosa, e grande parte da diminuição das complicações coronarias é atribuible a este mecanismo. Os estudos preclínicos demonstraram que as estatinas reduzem o agregado de macrófagos na placa ateromatosa e inhiben a produção de metaloproteinasas pelos macrófagos activados. As metaloproteinasas têm a capacidade de degradar proteínas de sustenta e portanto são em parte responsáveis pelo acidente de placa com formação de trombo .[26]

Clinicamente os efeitos das estatinas conduzem a uma diminuição do risco cardiovascular, podendo, pois, dizer que há cinco mecanismos pelos quais as estatinas poderiam prevenir as doenças cardiovasculares:

  1. Diminuindo de forma directa os níveis de colesterol.
  2. Melhorando a função endotelial
  3. Modulando a resposta inflamatoria
  4. Estabilizando a placa de ateroma.
  5. Prevenindo a formação do trombo

A maneira de resumem, o seguinte diagrama explica os diferentes mecanismos pelos que as estatinas exercem seus efeitos, e nos leva desde os diferentes mecanismos de acção até os resultados clínicos destes através dos diferentes efeitos.

Diagrama Estatinas.PNG

Ensaios clínicos com estatinas

Artigo principal: Ensaio clínico

Desde a publicação de estudos como o Framingham Heart, o Seven Countries ou o MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), ficou patente o papel da hipercolesterolemia como factor de risco principal nos episódios de morbilidad e mortalidade de origem cardiovascular.[27] ,[28] ,[29] Com estudos como o Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention ou o Helsinki Heart se demonstrou que a redução de colesterol prevenia o aparecimento destes eventos cardiovasculares.[30] , [31] Isto levou à criação do NCEP (National Cholesterol Education Program) em 1987 e a suas recomendações sobre o tratamento da hipercolesterolemia. Iniciaram-se estudos angiográficos para corroborar anatómicamente os achados destes estudos e começaram os estudos com estatinas seguindo as recomendações do NCEP. Desde esse momento têm sido numerosos os estudos realizados, destacando os seguintes:

Outros inumeráveis ensaios clínicos têm sido realizados para tentar demonstrar a utilidade das estatinas em outras patologias, como a osteoporosis, a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, ou o choque séptico.[88] ,[89] ,[90] ,[91] Muito recentemente, no congresso anual do American College of Chest Physicians (CHEST 2008, Outubro do 2008,Philadelphia), Danai Khemasuwan e sua equipa do Albert Einstein Medical Center, apresentaram os resultados de um estudo segundo o qual o tratamento com estatinas está associado a uma redução de tromboembolismo venoso, transtorno que inclui a trombosis de veia profunda e o embolismo pulmonar, em pacientes com tumores sólidos em órgãos tais como a mama, o pulmão e o colon. Os resultados revelaram que os pacientes que tomavam estatinas tiveram menos probabilidades de desenvolver tromboembolismo venoso em comparação com o resto (8% em frente a 21%). Este efeito foi independente de outros factores, como tabaquismo, metástasis, quimioterapia utilizada, inmovilidad e uso de ácido acetilsalicílico.[92]

Interacções

Artigo principal: Interacção farmacológica

Interacções farmacodinámicas

Tanto os fibratos como a niacina (ácido nicotínico) aumentam o risco de miopatía associado às estatinas. Isto é especialmente importante no caso do gemfibrozilo, o qual além da interacção a nível de receptor, interfere com o metabolismo hepático a nível do CYP3A4.[4]

Interacções farmacocinéticas

As interacções mais importantes das estatinas produzem-se a nível do metabolismo hepático, já que dependem várias delas de diferentes isoenzimas do CYP450. Assim, enquanto lovastatina, simvastatina e atorvastatina dependem do CYP3A4 e rosuvastatina depende do CYP2C9, com respeito a fluvastatina e pravastatina não se definiu a enzima implicada, ainda que se conhecem algumas de suas interacções farmacocinéticas. Assim, em relação com o metabolismo hepático nos podemos encontrar as seguintes interacções de interesse:

Fármacos que interaccionan com a CYP3A4.
Inhibidores.
Inductores.

Potentes

Outros

  • Bergamotina (componente de o

zumo de pomelo)

não nucleósidos:


Fármacos que interaccionan com a CYP2C9.[93]
Inhibidores.
Inductores.
Outros fármacos que interaccionan com as estatinas.[3]
Fármaco. Resultados da interacção.
Antiácidos. Diminuem a absorción das estatinas.
Anticoagulantes. Aumenta a efectividad anticoagulante.
Resinas de intercâmbio iónico. Diminuem a absorción das estatinas.
Colchicina. Aumento da toxicidad da colchicina.
Glibenclamida. Aumento dos níveis plasmáticos da glibenclamida.
Anticonceptivos orales. Aumentam até um 30% os níveis hormonales em sangue.

Uso clínico

Indicações

Efeitos adversos

Em general, as estatinas são bem toleradas e a taxa de abandono nos ensaios clínicos como consequência de qualquer efeito adverso é < 10%, similar à dos pacientes que tomam placebo, e menos de 1% são efeitos adversos graves.[96] O efeito adverso mais grave está relacionado com a afección muscular, que pode ir desde as mialgias (dor muscular proximal e/ou debilidade muscular com um valor de creatinquinasa [CK] normal ou ligeiramente aumentado) até formas mais graves, como a miopatía (dor e/ou debilidade mais a presença de CK muito elevada, geralmente > 10 vezes o valor normal) ou a rabdomiólisis (afección muscular grave, com debilidade e dor muscular, presença de CK muito elevada, mioglobinuria e falha renal). Em general, a afección mais frequente é a mialgia sem elevação da CK. Uma menção aparte merece a cerivastatina, actualmente retirada do mercado, já que é a estatina que apresentou maior quantidade de casos graves de miopatía.[97] A taxa de rabdomiólisis fatal sócia ao uso de cerivastatina foi ao menos 15 vezes superior que a produzida por outras estatinas, e esteve relacionada com o uso de dose altas do fármaco (0,8 mg/dia) ou bem quando se administrou conjuntamente com gemfibrozilo.

Conforme foram-se sintetizando novas moléculas de estatinas foi-se procurando por uma parte melhorar a eficácia terapêutica, mas por outra também o diminuir o aparecimento de reacções adversas. Por tanto, a frequência de aparecimento das mesmas tem de tomar de uma forma orientativa, consultando na cada caso as frequências a nível individual. Para a valoração das reacções adversas (RAM) teremos em conta os critérios da CIOSM.

Reacções adversas às estatinas.[3]
Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacção.
Transtornos gastrointestinales. Frequentes. Estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea.
Pouco frequentes. Anorexia, vómitos.
Raras. Hepatitis, ictericia colestática.
Muito raras. Insuficiencia hepática.
Transtornos do sistema nervoso. Frequentes. Dor de cabeça, mareo, parestesias, hipoestesia.
Pouco frequentes. Neuropatía periférica.
Muito raras. Disgeusia.
Pele e anejos. Frequentes. Erupção cutánea, prurito.
Pouco frequente. Urticaria.
Muito raras. Edema angioneurótico, erupção ampollosa (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólisis epidérmica tóxica).
Transtornos musculoesqueléticos. Frequentes. Mialgias, artralgias.
Pouco frequentes. Miopatía.
Raras. Miositis, rabdomiolisis, choques musculares.
Muito raros. Rompimento tendinosa.
Transtornos endocrinos. Pouco frequentes. Alopecia, hiperglucemia, hipoglucemia, pancreatitis.
Psiquiátricos. Frequentes. Insónia.
Pouco frequentes. Amnesia.
Transtornos gerais. Frequentes. Astenia, dor torácico, dor de costas, edema periférico, fadiga.
Pouco frequentes. Mal-estar, aumento de importância.
Vários. Frequentes. Reacções alérgicas.
Pouco frequentes. Trombocitopenia, zumbidos, impotencia.
Muito raras. Alterações visuais ou auditivas, ginecomastia, anafilaxia.

Um estudo, publicado no número do 31 de julho de 2007 no Journal of the American College of Cardiology, tem sacado à luz outra surpreendente associação epidemiológica: os baixos níveis de colesterol LDL associam-se com um maior risco de cancro.[cita requerida] É tão surpreendente que deverá ser contrastada, sobretudo tendo em conta grandes metaanálisis realizados e que obtiveram resultados totalmente diferentes.[98]

Contraindicaciones

Serão contraindicaciones absolutas:[94]

Serão contraindicaciones relativas (pode-se tomar mas será necessário um especial controle médico):

Apresentações

Artigo principal: Forma galénica

A maioria das apresentações são em forma de comprimidos. Em alguns casos estes são recobrir. A fluvastatina tem uma apresentação de libertação retardada.

Dadas as características fisicoquímicas das estatinas, entre os excipientes habituais podemos-nos encontrar:[4]

Artigo principal: Números E

Veja-se também

Referências

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  • Tabelas de elaboração própria:
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