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Estrutura das proteínas

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Estrutura das proteínas. Projecto do Genoma Humano.

A estrutura das proteínas é um conjunto de propriedades espaciais das moléculas de proteína dependentes derivadas de sua natureza em sequência de aminoácidos , as características físicas de seu meio e a presença de compostos, simples ou complexos que as estabilizem e/ou conduzam a um plegamiento específico, diferente do espontáneo. Por isso, deriva de seus componentes, isto é da própria estrutura dos aminoácidos, de como interaccionan quimicamente estes, de forma jerarquizada e específica, e evidentemente está em relação com a função a acometer no destino celular.

Conteúdo

Estrutura dos aminoácidos

Estrutura do aminoácido glutamina.

Os aminoácidos, monómeros componentes do polímero proteína, são moléculas quirales constituídas por um átomo de carbono central, oC α, que portam neste um grupo amino e um grupo carboxilo, o qual lhes dá seu nome, além de um átomo de hidrógeno e uma corrente lateral que lhes confere suas características definitorias, e em função da qual se classificam.[1]

Os 20 α-L-aminoácidos proteinogénicos são as listagens na seguinte tabela:

Nome Código
de três
letras
Código
de uma
letra
Abundância
relativa
(%) E.C.
MW pK VdW volume
3)
Cargado,
Polar,
Hidrofóbico,
Neutro
Alanina Asa A 13.0 71   67 H
Arginina Arg R 5.3 157 12.5 148 C+
Asparagina Asn N 9.9 114   96 P
Aspartato Asp D 9.9 114 3.9 91 C-
Cisteína Cys C 1.8 103   86 P
Glutamato Glu E 10.8 128 4.3 109 C-
Glutamina Gln Q 10.8 128   114 P
Glicina Gly G 7.8 57   48 N
Histidina His H 0.7 137 6.0 118 P, C+
Isoleucina Ile I 4.4 113   124 H
Leucina Leu L 7.8 113   124 H
Lisina Lys K 7.0 129 10.5 135 C+
Metionina Met M 3.8 131   124 H
Fenilalanina Phe F 3.3 147   135 H
Prolina Pró P 4.6 97   90 H
Serina Ser S 6.0 87   73 P
Treonina Thr T 4.6 101   93 P
Triptófano Trp W 1.0 186   163 P
Tirosina Tyr E 2.2 163 10.1 141 P
Valina Val V 6.0 99   105 H

Termodinámica do plegamiento

Em condições fisiológicas, o processo de plegamiento de uma proteína globular está claramente favorecido termodinámicamente, isto é, o incremento de energia livre global do processo deve ser negativo (ainda que algum de seus passos pode ser positivo). Esta mudança consegue-se equilibrando uma série de factores termodinámicos como a entropía conformacional, as interacções carrega ónus, as pontes de hidrógeno internos, as interacções hidrofóbicas e as interacções de vão der Waals.[2] .[3]

Entropía conformacional

Define-se entropía conformacional do dobrado como a diminuição da entropía, da aleatoriedad em definitiva, durante o passo desde uma multidão de conformaciones de ovillo aleatório até uma única estrutura dobrada. A energia livre, representada na equação ΔG = ΔH - T ΔS, demonstra que o ΔS negativo realiza uma contribuição positiva a ΔG. Isto é, a mudança de entropía conformacional opõe-se ao dobrado. Por isso, o ΔG global, que deve ser negativo, se deve a que ou bem ΔH é negativo e grande ou a algum outro aumento da entropía com o dobrado. Na prática dão-se ambas coisas.[3]

A fonte de H negativo é o cúmulo de interacções favoráveis energeticamente que se dão no interior do glóbulo proteico, interacções que costumam ser não covalentes.

Interacções carrega ónus

Artigo principal: Enlace iónico

As interacções carrega ónus dão-se entre grupos polares e carregados das correntes laterais dos aminoácidos componentes do polipéptido, já que os grupos carboxilo e amino do carbono alfa estão implicados no enlace peptídico. Deste modo, ditos grupos ionizados atraem-se e formam um equivalente a sais entre residuos do polipéptido: de facto, denominam-se às vezes pontes salinos.[3] Evidentemente, ditas interacções desaparecem quando o pH do médio é tal que se perde o estado de ionización do grupo; de facto, esta é uma das causas da desnaturalización rápida das proteínas mediante adição de ácidos ou bases, e subyuga às proteínas a um meio de um pH tamponado e moderado, que é o fisiológico, salvo excepções, como pode ser o interior lisosomal no meio subcelular[4]

Enlaces de hidrógeno internos

Artigo principal: Enlace de hidrógeno
Arquivo:Hydrogen Bond Quadruple AngewChemIntEd 1998 v37 p75.jpg
Duas moléculas relacionando-se mediante quatro pontes de hidrógeno, representados mediante linhas de pontos.

As correntes laterais de muitos aminoácidos comportam-se como donadores ou como aceptores de enlaces de hidrógeno (é o caso dos grupos hidroxilo da serina e os grupos amino da glutamina, por exemplo). Ademais, se os protones amida ou os carbonilos do armazón polipeptídico não estão implicados no enlace peptídico, podem interaccionar também neste tipo de uniões estabilizadoras.

Conquanto os enlaces de hidrógeno são débis em dissolução acuosa.[3] seu grande número pode estabilizar, e fá-lo, a estrutura terciária proteica.

Interacções de vão der Waals

Artigo principal: Forças de Vão der Waals

O denso empaquetamiento no núcleo das proteínas globulares facilita a interacção débil entre grupos moleculares sem ónus. Ditos enlaces são de baixa energia, mas seu abundante número suple sua debilidade. A cada interacção individual só contribui em uns poucos kilojulios à entalpía de interacção negativa global. Mas a soma de todas as contribuições de todas as interacções sim que pode estabilizar à estrutura dobrada. Deste modo, uma contribuição energética favorável a partir da soma das interacções intramoleculares compensa de modo mais que suficiente a entropía desfavorável do dobrado.[3]

Interacções hidrofóbicas

Artigo principal: Interacção hidrofóbica

Por definição, qualquer substância hidrofóbica em contacto com a água provoca que esta fuja e se agrupe em estruturas denominadas clatratos.[4] Esta classificação corresponde a uma diminuição da entropía do sistema. No caso das proteínas, os residuos hidrofóbicos dos aminoácidos ficam orientados, em seu plegamiento, para o interior da molécula, em contacto com seus semelhantes e afastados da água. Em consequência, a internalización dos grupos hidrófobos aumenta a aleatoriedad do sistema 'proteína mais água' e, portanto, produz um aumento de entropía ao dobrar-se. Este aumento de entropía produz uma contribuição negativa à energia livre do dobrado e aumenta a estabilidade da estrutura proteica.[3]

Função dos enlaces disulfuro

Artigo principal: Enlace disulfuro
Molécula de cistina , fruto da condensación de duas cisteínas mediante um enlace disulfuro.

A estabilização da proteína recém dobrada pode suceder mediante a formação de pontes disulfuro entre residuos de cisteína adjacentes ou enfrentados. Dito processamento produz-se em muitos casos no lumen do retículo endoplasmático mediante a enzima disulfuro isomerasa, presente a todas as células eucariotas. Dita enzima, que cataliza a oxidación dos grupos sulfhidrilo ou grupos tiol (-SH2) dos residuos de cisteína , é especialmente abundante em órgãos como o hígado ou páncreas, onde se produzem pequenas quantidades de proteínas que contêm este tipo de enlaces.[5]

Níveis de estructuración

Arquivo:Proteinviews-1tim vert.png
Representação da estrutura proteica a três níveis: acima, o primário, composto pelos aminoácidos; no centro, o secundário, definido pelas estruturas em alfa hélice, beta lâmina e semelhantes; e abaixo o terciário, que detalha todos os aspectos volumétricos.

A estrutura das proteínas pode jerarquizarse em uma série de níveis, interdependentes. Estes níveis correspondem a:

  1. Estrutura primária, que corresponde à sequência de aminoácidos.
  2. Estrutura secundária, que provoca o aparecimento de motivos estruturais.
  3. Estrutura terciária, que define a estrutura das proteínas compostas por um só polipéptido.
  4. Estrutura cuaternaria, se intervém mais de um polipéptido.

Estrutura primária

A estrutura primária das proteínas refere-se à sequência de aminoácidos ., isto é, a combinação linear dos aminoácidos mediante um tipo de enlace covalente, o enlace peptídico. Os aminoácidos estão unidos por enlaces peptídicos sendo uma de suas características mas importante a coplanaridad dos radicais constituintes do enlace.

A estrutura linear do péptido definirá em grande parte as propriedades de níveis de organização superiores da proteína. Esta ordem é consequência da informação do material genético: Quando se produz a tradução do RNA se obtém a ordem de aminoácidos que vão dar lugar à proteína. Pode-se dizer, por tanto, que a estrutura primária das proteínas não é mais que a ordem de aminoácidos que a conformam.

Estrutura secundária

A estrutura secundária das proteínas é o plegamiento que a corrente polipeptídica adopta graças à formação de pontes de hidrógeno entre os átomos que formam o enlace peptídico, isto é, um tipo de enlace não covalente.

Os motivos mais comuns são a hélice alfa e a beta lâmina.

Hélice alfa

Os aminoácidos em uma hélice α estão dispostos em uma estrutura helicoidal dextrógira, com uns 3.6 aminoácidos por volta. A cada aminoácido supõe um giro de uns 100° na hélice, e os carbonos α de dois aminoácidos contíguos estão separados por 1.5Å. A hélice está estreitamente empacotada, de forma que não há quase espaço livre dentro da hélice. Todas as correntes laterais dos aminoácidos estão dispostas para o exterior da hélice.[6]

O grupo amino do aminoácido (n) pode estabelecer um enlace de hidrógeno com o grupo carbonilo do aminoácido (n+4). Desta forma, a cada aminoácido (n) da hélice forma duas pontes de hidrógeno com seu enlace peptídico e o enlace peptídico do aminoácido em (n+4) e em (n-4). Ao todo são 7 enlaces de hidrógeno por volta. Isto estabiliza enormemente a hélice. Esta dentro dos níveis de organização da proteína.

Lâmina beta

A beta lâmina forma-se pelo posicionamento paralelo de duas correntes de aminoácidos dentro da mesma proteína, no que os grupos amino de uma das correntes formam enlaces de hidrógeno com os grupos carboxilo da oposta. É uma estrutura muito estável que pode chegar a resultar de uma ruptura dos enlaces de hidrógeno durante a formação da hélice alfa. As correntes laterais desta estrutura estão posicionados sobre e baixo o plano das lâminas. Ditos sustituyentes não devem ser muito grandes, nem criar um impedimento estérico, já que ver-se-ia afectada a estrutura da lâmina.[7]

Estrutura terciária

É o modo em que a corrente polipeptídica se pliega no espaço, isto é, como se enrolla uma determinada proteína, já seja globular ou fibrosa. É a disposição dos domínios no espaço.

A estrutura terciária realiza-se de maneira que os aminoácidos apolares se situam para o interior e os polares para o exterior em meios acuosos. Isto provoca uma estabilização por interacções hidrofóbicas, de forças de vão der Waals e de pontes disulfuro[1] (covalentes, entre aminoácidos de cisteína convenientemente orientados) e mediante enlaces iónicos.

Estrutura cuaternaria

A hemoglobina é uma proteína tetramérica que costuma se empregar como exemplo de proteína com estrutura cuaternaria.

A estrutura cuaternaria deriva da conjunción de várias correntes peptídicas que, sócias, conformam um ente, um multímero, que possui propriedades diferentes à de suas monómeros componentes. Ditas subunidades associam-se entre si mediante interacções não covalentes, como podem ser pontes de hidrógeno, interacções hidrofóbicas ou pontes salinos. Para o caso de uma proteína constituída por duas monómeros, um dímero, este pode ser um homodímero, se os monómeros constituintes são iguais, ou um heterodímero, se não o são.

Ângulos de rotação e representações de Ramachandran

Ângulos de rotação na corrente peptídica. A convenção da direcção de rotação positiva mostra-se pelo sentido da seta.

Em uma corrente polipeptídica, definem-se dois enlaces do armazón capazes de rotacionar: um é o enlace entre o nitrógeno e oC α, e o outro o enlace entre oC α e o oxigénio do carbonilo. Ambos definem dois ângulos de rotação:

A orientação do eixo de giro considerada positiva por convenção mostra-se na imagem; corresponde à própria das agulhas do relógio.[3]

Existem duas excepções nos aminoácidos que se representam nestes diagramas: a glicina, carente de um sustituyente, e a prolina, cíclica devido à tenencia de uma estrutura tipo pirrol, não cumprem os requisitos requeridos para uma representação convencional[8]

Diagrama de Ramachandran de uma proteína. As zonas energeticamente favoráveis são representadas mediante contornos coloridos. A cada aminoácido está representado mediante um ponto vermelho. Marcam-se com cruzes as glicinas, carentes de corrente lateral.

Pode-se descrever, por tanto, a conformación do armazón de qualquer residuo concreto de uma proteína especificando estes dois ângulos.[3] Com estes dois parámetros podemos descrever a conformación de dito residuo em um mapa mediante um ponto, com coordenadas φ e ψ. Para determinados tipos de estrutura secundária, como a hélice alfa, todos os residuos compartilham ditos ângulos, pelo que um ponto no mapa em determinada posição pode descrever uma estrutura secundária. Estes mapas, denominados representações de Ramachandran, pelo bioquímico G. N. Ramachandran[9] que os usou por amplamente em [1963], permitem deduzir ditas conformaciones.[3]

Domínios, motivos e outros elementos conformacionales

É comum que algumas zonas da proteína tenham entidade estrutural independente, e com frequência funciones bioquímicas específicas, como, por exemplo, alguma actividade catalítica. Sua natureza depende das estruturas anteriormente citadas a todos os níveis.

A estrutura cuaternaria deriva da conjunción de várias correntes peptídicas que, sócias, conformam um ente, um multímero, com propriedades diferentes.

Domínio de união a calcio de calmoldulina; as esferas azuis representam ao metal.

As proteínas estão organizadas em muitas unidades. Um domínio estrutural é um elemento da estrutura das proteínas que se autoestabiliza e com frequência estabiliza aos motivos conformacionales independentemente do resto da corrente de proteína. Muitos domínios são únicos e procedem de uma sequência única de um gene ou uma família genética mas em mudança outros aparecem em uma variedade de proteínas. Os domínios são, com frequência, seleccionados evolutivamente porque possuem uma função prominente na biologia da proteína pertencem; por exemplo, "o domino de união a calcio de calmodulina ". A engenharia genética permite modificar os domínios de uma proteína a outra para gerar proteínas quiméricas com funções inovadoras. Um motivo neste sentido refere-se a uma combinação específica de elementos estruturais secundários (como a hélice-giro hélice). Estes elementos são chamados com frequência superestructuras secundárias.

Antígeno T do vírus SV-40, proteína que consta de três domínios diferenciados: primeiro, um anel formado por seis subunidades de helicasa, em azul; segundo, um domínio de ancoragem, em verde; terceiro, uma proteína de união, em vermelho, que, neste caso, interacciona com a proteína do retinoblastoma.

Costuma denominar-se motivo conformacional de forma global a um tipo de motivo, como os barris-beta. A estrutura dos motivos com frequência consiste em só uns poucos elementos, por exemplo, a hélice-giro hélice, que só têm três. Denota-se que a “sequência espacial” é a mesma em todas as instâncias do motivo. Sua ordem é bastante irregular dentro do gene subjacente. Os motivos estruturais da proteína com frequência incluem giros de longitude variável em estruturas indeterminadas, o que efectivamente cria a plasticidade necessária para unir dois elementos no espaço que não estão codificados por uma sequência de DNA imediatamente adjacente em um gene. Denota-se também que inclusive quando estão codificados os elementos estruturais secundários de um motivo na mesma ordem em dois genes, a composição cuantitativa de aminoácidos pode variar. Isto não só é verdadeiro devido às complicadas relações entre a estrutura terciária e primária, senão por questões relativas ao tamanho. Conquanto no banco de fermento há descritas umas 6.000 proteínas,[10] há muitos menos domínios, motives estruturais e dobras. Isto é, em parte, consequência da evolução. Isto significa, por exemplo, que um domínio de uma proteína pode ser transladado de uma a outra, dando assim uma nova função às proteínas. Devido a estes mecanismos, os domínios ou motivos estruturais podem ser comuns a várias famílias de proteínas.

Cinética do dobrado das proteínas

Ainda que o plegamiento das proteínas parta de um estado linear inicial e um final bem definidos, o processo de plegamiento não é algo brusco com um lugar de partida e um fim, senão que está plagado de intermediários temporariamente mensurables e de vital importância. Inclusive, estrutura-a final dista muito de ser estática: alguns autores imaginam às proteínas como entidades dinâmicas que continuamente mudam de estrutura, de um modo similar ao batido cardíaco[11]

Conquanto o plegamiento de uma proteína é um acontecimento rápido, que se completa em mal um segundo, topologicamente é um problema muito complexo. Este facto deu lugar ao paradoxo de Levinthal, própria de Cyrus Levinthal em 1968 : um cálculo aproximado indica que uma corrente polipeptídica de uns 120 residuos possui umas 1050 conformaciones. Ainda que a molécula pudesse tentar uma nova conformación a cada 10-13 segundos, precisar-se-iam uns 1030 anos para tentar um número significativo delas.[3] Não obstante, proteínas destas características se pliegan in vitro em um minuto.

A resolução do paradoxo passa pela aceitação da existência de estados de plegamiento intermediários, nos que a proteína se encontra parcialmente despregada, em uma rota como segue:[3]

  1. Proteína despregada.
  2. Nucleación do dobrado.
  3. Estados intermediários.
  4. Estado de glóbulo fundido.
  5. Reordenamientos finais.
  6. Proteína dobrada.

Elementos moduladores

Temperatura

O papel da temperatura é crucial já que sua entidade físico-química, a energia cinética contida nos átomos, dota de reactividad aos aminoácidos e, por isso, às proteínas. Não obstante, existe um limite, a uns 50 °C, ultrapassado o qual as proteínas perdem sua conformación, isto é, se desnaturalizan.

A desnaturalización, produzida pela temperatura e outros agentes desnaturalizantes, ocorre a vários níveis:

pH

O pH afecta ao estado iónico dos aminoácidos, zwitteriones em definitiva, que não têm implicado seu grupo amino nem carboxilo no enlace peptídico e, especialmente, àqueles polares, com algum grupo carregado em sua corrente lateral. O estado de ionización deste afecta à reactividad e possibilidade, por tanto, de produzir um enlace químico.[1]

Chaperonas

Artigo principal: Chaperona
A chaperonina GroEL-GroES de Escherichia coli, com uma disposição em cilindro oco capaz de reconhecer, albergar e dobrar a determinados polipéptidos.

As proteínas tipo chaperona são um conjunto de proteínas presentes em todas as células cuja função é a de ajudar ao plegamiento de outras proteínas, depois de sua síntese ou durante seu ciclo de actividade (por exemplo, em defesa de estrés térmico).[4] Estas chaperonas não fazem parte da estrutura primária da proteína funcional, senão que só se unem a ela para ajudar em sua plegamiento, montagem e transporte celular a outra parte da célula onde a proteína realiza sua função. As mudanças de conformación tridimensional das proteínas podem estar afectados por um conjunto de várias chaperonas que trabalham coordenadas, dependendo de sua própria estrutura e da disponibilidade das chaperonas.[12]

Existem substâncias químicas não proteicas que podem estabilizar às proteínas mediante o estabelecimento de enlaces de ponte de hidrógeno, em substituição aos da água. Por exemplo, é o caso da trehalosa, um açúcar que se emprega em biotecnología para favorecer a viabilidad das soluções ricas em proteína ainda em condições de estrés ambiental[13]

As chaperonas, localizadas em todos os compartimentos celulares, se agrupam em duas famílias gerais.[4]

Chaperonas moleculares

Que se unem e estabilizam a proteínas despregadas ou parcialmente dobradas, evitando de modo que se agrupem e que sejam degradadas. Integram a família das Hsp70 no citosol e a matriz da mitocondria, BiP no retículo endoplasmático e DnaK nas bactérias.

Chaperoninas

Que facilitam directamente o dobrado das proteínas. Incluem a: TriC, em eucariotas; e GroEL, em bactérias e cloroplastos,

Classificação estrutural

Muitos métodos têm sido desenvolvidos para a classificação estrutural das proteínas; a recopilación de dados é armazenada no Banco de Dados de Proteínas. Muitos banco# de dados existentes classificam as proteínas usando diferentes métodos. O SCOP, CATH e FSSP são os mais usados.

Os métodos usados poderiam classificar-se em: puramente manuais, manuais e automáticos e puramente automáticos. O maior problema destes métodos é a integração dos dados. A classificação é constante entre SCOP, CATH E FSSP para a maioria das proteínas que têm sido classificadas, mas há ainda algumas diferenças e inconsistencias.

Determinação da estrutura proteica

Ao redor de 90% das estruturas das proteínas disponíveis no Banco de Dados de Proteínas têm sido determinadas por cristalografía de raios X. Este método permite medir a densidade de distribuição dos elétrons da proteína nas 3 dimensões (no estado de cristalización), o que permite obter as coordenadas 3D de todos os átomos para determinar sua posição com certeza. Aproximadamente o 9% das estruturas de proteínas conhecidas têm sido obtidas por técnicas de ressonância magnética nuclear, que também podem ser usadas para identificar estruturas secundárias.

O efeito do dicroismo circular na transmissão de ondas polarizadas emprega-se na determinação da estrutura das proteínas.

Note-se que os aspectos das estruturas secundárias podem ser detectados mediante médios bioquímicos como o dicroísmo circular[14] O microscopio crioelectrónico que se converteu recentemente em um médio para determinar as estruturas proteicas com uma resolução baixa (menos de 5 Å ou 0,5 nm) e se prevê que será uma ferramenta importante para os trabalhos de alta resolução na década próxima. Esta técnica é ainda um recurso importante para cientistas que estão a trabalhar em complexos muito grandes de proteínas, como a coberta e cápside do vírus e as proteínas amiloideas.[15] [16]

Aproximação à estrutura proteica a diferentes resoluções
ResoluçãoInterpretação
>4.0 Coordenadas individuais sem significado
3.0 - 4.0Plegamiento possivelmente correcto, mas comummente com erros. Algumas correntes laterais possuem mau os rotámeros.
2.5 - 3.0Plegamiento bem dilucidado salvo em algumas dobras superficiais, mau modelagens. Algumas correntes laterais longas (Lys, Glu, Gln) e outras curtas (Ser, Val, Thr) mau orientadas.
2.0 - 2.5O número de correntes laterais com um rotámero incorreto é muito menor. Os erros, pequenos, são detectados normalmente. As dobras superficiais estão bastante bem definidos. Os ligandos e o água são visíveis.
1.5 - 2.0Poucos residuos possuem mau rotámero. Os erros pequenos são detectados. As dobras incorretas são muito raros, inclusive em superfície.
0.5 - 1.5Em general, tudo está correctamente resolvido. As livrarias de rotámeros e vos estudos geométricos fazem-se a este nível de precisão.

Investigação

Existem multidão de grupos que pesquisam todo o relacionado com a determinação da estrutura proteica, sua termodinámica, cinética e envolvimentos. Estas últimas são de especial relevância em neuropatología , já que doenças degenerativas como o Alzheimer[17] ou infecciosas como o Creutzfeldt-Jacob[18] têm sua causa em alterações na estrutura das proteínas.

As ferramentas de investigação são, em muitos casos, simulações de plegamiento mediante programas informáticos. Os projectos de maior actividade quanto a computação distribuída são:

Referências

  1. a b c Lehninger, Albert (1993). Principles of Biochemistry, 2nd Ed., Worth Publishers. ISBN 0-87901-711-2.
  2. Pickett, S.D.; Sternberg, M.J. (1993), «Empirical scale of side-chain conformational entropy in protein folding» (w), J Mol Biol 231 (3): 825–39, doi:10.1006/jmbi.1993.1329, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8515453 
  3. a b c d e f g h i j k Mathews, C. K.; Vão Holde, K.E et Ahern, K.G (2003). «6», Bioquímica, 3ª edição, pp. 204 e ss. ISBN 84-7892-053-2.
  4. a b c d Lodish et a o. (2005). Biologia celular e molecular, Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3.
  5. Sela M, Lifson S. (1959). «[Expressão errónea: operador < inesperado The reformation of disulfide bridges in proteins]». Biochim Biophys Acta 36 (2):  pp. 471-8. doi:10.1016/0006-3002(59)90188-X. PMID 14444674. 
  6. Neurath, H (1940). «[Expressão errónea: operador < inesperado Intramolecular folding of polypeptide chains in relation to protein structure]». Journal of Physical Chemistry 44:  pp. 296–305. doi:10.1021/j150399a003. 
  7. Voet, Donald; Voet, Judith G. (2004). Biochemistry, 3rd edição, Hoboken, NJ: Wiley, pp. 227–231. ISBN 047119350X.
  8. Carl-Ivar Brändén, John Tooze (trad. Bernard Lubochinsky, préf. Joël Janin), Introduction à a structure dês protéines, De Boeck Université, Bruxelles, 1996 ISBN 2-8041-2109-7
  9. Ramachandran, G.N., Sasisekharan, V. & Ramakrishnan, C. (1963) J. Mol. Biol. 7, 95–99 (1963
  10. Payne, W.E.; Garrels, J.I. (1997), «Yeast Protein database (YPD): a database for the complete proteome of Saccharomyces cerevisiae», Nucleic Acids Research 25 (1): 57–62, doi:10.1093/nar/25.1.57, PMID 9016505, http://nar.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/25/1/57 
  11. Alberts et ao (2004). Biologia molecular da célula, Barcelona: Omega. ISBN 54-282-1351-8.
  12. Ellis RJ, vão der Vies SM (1991). «[Expressão errónea: operador < inesperado Molecular chaperones]». Annu. Rev. Biochem. 60:  pp. 321–47. doi:10.1146/annurev.bi.60.070191.001541. PMID 1679318. 
  13. Prescott, L.M. (199). Microbiología, McGraw-Hill Interamericana de Espanha, S.A.Ou.. ISBN 84-486-0261-7.
  14. Juan Antonio Lugo-Rios. «Dicroismo circular» (em espanhol). Consultado o 8 outubro de 2007.
  15. Chen, Shaoxia; Roseman, Alan M.; Hunter, Allison S.; Wood, Stephen P.; Burston, Steven G.; Ranson, Neil A.; Clarke, Anthony R.; Saibil, Helen R. (1994), «Location of a folding protein and shape changes in GroEL�GroES complexes imaged by cryo-electron microscopy» (w), Nature 371 (6494): 261–264, doi:10.1038/371261a0, http://www.nature.com/nature/journal/v371/n6494/abs/371261a0.html 
  16. Adrian, Marc; Dubochet, Jacques; Lepault, Jean; McDowall, Alasdair W. (1984), «Cryo-electron microscopy of viruses», Nature 308 (5954): 32–36, doi:10.1038/308032a0, http://www.nature.com/nature/journal/v308/n5954/abs/308032a0.html 
  17. Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E (2003). «[Expressão errónea: operador < inesperado Role of protein aggregation in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration in Alzheimer's and Parkinson's diseases.]». Neuromolecular Med 4 (1-2):  pp. 21-36. PMID 14528050. 
  18. Baker & Ridley (1996). Prion Disease, New: Camisola Humana Press. 0-89603-342-2.

Veja-se também

Obtido de http://ks312095.kimsufi.com../../../../articles/a/n/d/Andorra.html"