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Fibrosis quística

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Fibrosis quística
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Neumonia.JPG
Pneumonia apical direita: na FQ, a infecção crónica dá lugar à destruição do parénquima pulmonar, ocasionando por último a morte por insuficiencia respiratória.
CIE-10 E84.
CIE-9 277
OMIM 219700
DiseasesDB 3347
Medline Procurar em Medline (em inglês)
MedlinePlus 000107
MeSH D003550

Sinónimos Mucoviscidosis. Fibrosis quística do páncreas.Doença do beijo salgado

A fibrosis quística (abreviatura FQ), originalmente denominada fibrosis quística do páncreas, e também conhecida como mucoviscidosis (do lat. muccus, "moco", e viscōseus, "pegajoso"), é uma doença frequente que afecta ao organismo em forma generalizada, causando morte prematura. A dificuldade para respirar é o sintoma mais comum, emergente de infecções pulmonares crónicas, as quais podem se mostrar resistentes ao tratamento com antibióticos e outros fármacos. A FQ é um transtorno multisistémico que causa a formação e agregado de um moco espesso e pegajoso, afectando fundamentalmente a pulmões , intestinos, páncreas e hígado. Assim mesmo, caracteriza-se pela presença de uma alta concentração de sal (NaCl) no suor, o que sentou as bases da prova regular para este diagnóstico: o exame de electrolitos do suor. O mesmo avalia, entre outros iones, os níveis de cloruro excretados. Uma variedade de sintomas, incluindo infecções sinusales, diminuição do crescimento, diarrea são o resultado dos efeitos da FQ sobre os diferentes órgãos. Trata-se de uma das doenças fatais mais comuns. Seu prevalencia é maior entre caucásicos; uma da cada 25 pessoas de ascendência européia é portadora asintomática de um gene para FQ, sendo a doença genética não heredable mais frequente entre esta população. E aproximadamente uma da cada 25 pessoas é portador são heterocigoto. Os afectados podem ser diagnosticados mediante provas genéticas prenatales; também por screnning neonatal ou, durante a infância temporã, pela mencionada prova do suor. Não existe cura para a FQ, no entanto hoje em dia existem tratamentos nos que se pode ter uma vida completamente normal alongando a mesma um 25 %.A sobrevivência média para estes pacientes estima-se em 35 anos, atingindo valores mais altos em alguns países (57,8 em EE.UU.).[1] [2] Em casos severos, o empeoramiento da doença pode impor a necessidade de um transplante de pulmão.

A FQ é causada por uma mutación em um gene chamado regulador da conductancia transmembrana da fibrosis quística (CFTR, por suas siglas em inglês). Este gene intervém na produção de suor, sucos gástricos, e moco. Ainda que a maioria das pessoas sãs têm duas cópias funcionais do gene, só uma é necessária para impedir o desenvolvimento de fibrosis quística. A FQ desenvolve-se quando nenhum destes genes opera normalmente. Em consequência, considera-lha uma doença autosómica recesiva. O nome fibrosis quística refere-se aos processos característicos de cicatrización (fibrosis) e formação de quistes dentro do páncreas, reconhecidos pela primeira vez nos anos 1930.[3]

Conteúdo

Sintomas e signos

A sintomatología da fibrosis quística varia em função da idade do indivíduo, o grau em que se vêem afectados órgãos específicos, a terapêutica instituída previamente, e os tipos de infecções associadas. Esta doença compromete ao organismo em sua totalidade e mostra seu impacto sobre o crescimento, a função respiratória, a digestión. O período neonatal caracteriza-se por um pobre aumento de importância e por obstrucción intestinal produzida por fezes densas e volumosas. Outros sintomas aparecem, mais tarde, durante a niñez e ao início da adultez. Estes incluem retardo do crescimento, chegada da doença pulmonar, e dificuldades crescentes pela malabsorción de vitaminas e nutrientes no tracto gastrointestinal.

À maioria dos meninos diagnostica-se-lhes fibrosis quística dantes do primeiro ano de vida, quando a mucosidad pegajosa que afecta pulmões e páncreas, começa a mostrar seu impacto. No tracto respiratório, essas secreciones servem como caldo de cultivo para diversas bactérias responsáveis de infecções crónicas, com deterioro progressivo e permanente do parénquima pulmonar. Conforme agrava-se a condição respiratória, os pacientes sofrem hipertensión pulmonar. Por outra parte, no páncreas, o moco obstruye o trânsito das enzimas sintetizadas pela glándula e impede que cheguem até os intestinos para digerir e absorver o alimento.

Doença pulmonar e sinusal

Aspergillus fumigatus, um hongo comum que pode conduzir ao agravamiento da doença pulmonar em pessoas com FQ.

A doença pulmonar resulta do bloqueio das vias aéreas mais pequenas com o moco espesso característico da fibrosis quística. A inflamación e a infecção produzem dano aos pulmões e mudanças estruturais que conduzem a uma variedade de sintomas. Nas etapas iniciais, comummente apresentam-se tosse incesante, produção copiosa de flema , e uma diminuição na capacidade aeróbica. Muitos destes sintomas ocorrem quando certas bactérias (fundamentalmente, Pseudomonas aeruginosa) que normalmente vivem no moco espesso, crescem em forma descontrolada e causam pneumonia. Em estados avançados da FQ, as mudanças na arquitectura do pulmão produzem dificuldades respiratórias crónicas.

Outros sintomas incluem expectoración de sangue ou esputo sanguinolento, dilatación crónica dos bronquios ou bronquiolos (bronquiectasia), elevação da pressão sanguínea no pulmão, insuficiencia cardíaca, sensação de não estar a receber suficiente oxigénio ou disnea, insuficiencia respiratória e atelectasia; poderia requerer-se suporte ventilatorio.[4] Além das infecções bacterianas mais comuns, as pessoas com FQ desenvolvem com maior facilidade outros tipos de doenças respiratórias. Entre estas se encontra a aspergilosis broncopulmonar alérgica, caracterizada por uma resposta de hipersensibilidad ante um hongo (mofo) ordinário do género Aspergillus (Aspergillus fumigatus), que agudiza os problemas respiratórios. Outro exemplo é a infecção com o complexo Mycobacterium avium (MAC), grupo de actinobacterias emparentadas com Mycobacterium tuberculose, que pode ocasionar danos maiores ao pulmão, e que não responde à terapêutica com antibióticos convencionais.

O moco nos seios paranasales é igualmente denso e pegajoso, e também pode causar oclusión dos orifícios por onde os seios habitualmente drenan, o qual faz que se acumulem secreciones que actuam como caldo de cultivo para os patogénicos dantes mencionados. Nestes casos, podem-se apresentar dor facial, febre, secreción nasal profusa e cefaleas. Nas pessoas com FQ, com frequência observa-se crescimento sobreabundante de tecido nasal (pólipos), em consequência da inflamación por infecção sinusal crónica. Estes pólipos podem agravar a obstrucción das vias respiratórias superiores e intensificar as dificuldades respiratórias.[5] [6]

Doença gastrointestinal, hepática e pancreática

Anteriormente à difusão das provas prenatal e neonatal para fibrosis quística, era frequente que a doença se detectasse ao constatar que o recém nascido não podia expulsar suas primeiras fezes (meconio). O meconio pode obstruir completamente os intestinos e causar graves transtornos. Esta condição, telefonema íleo meconial, ocorre em 10% dos recém nascidos com FQ.[7] Assim mesmo, é também frequente a associação de FQ com protrusión das membranas rectales internas (prolapso rectal), devida ao maior volume fecal, à malnutrición, e à elevação da pressão intraabdominal por tosse crónica.[8]

O moco glutinoso observado no pulmão tem seu correlato nas secreciones espessas do páncreas, órgão responsável de proveer sucos digestivos que facilitam a descomposição química dos alimentos. Estas secreciones impedem o movimento das enzimas pancreáticas para o intestino e produzem dano irreversible no páncreas, com frequência acompanhado de dolorosa inflamación (pancreatitis).[9] A deficiência de enzimas digestivas traduz-se em um impedimento para absorver os nutrientes, com a subsiguiente excreción destes nas fezes: este transtorno é conhecido como malabsorción. A malabsorción conduz à desnutrición e ao retardo no crescimento e desenvolvimento, ambos devidos à baixa biodisponibilidad calórica. As pessoas com FQ têm, em particular, problemas para absorver as vitaminas A , D, E, e K. Além da afección pancreática, costumam experimentar acidez crónica, xerostomía, obstrucción intestinal por intususcepción, e constipación.[10] Os pacientes maiores desenvolvem também a síndrome de obstrucción intestinal distal causado pelas fezes glutinosas.[11]

Estas secreciones também podem causar problemas no hígado. A bilis, produzida por esta víscera para facilitar a digestión, poderia bloquear as vias biliares, danificando os tecidos adjacentes. Com o tempo, esta situação conduz à cirrosis. Nesse caso, resultam comprometidas funções de primeira ordem, tais como as implicadas na neutralización de toxinas , e na síntese de importantes proteínas (por exemplo, os factores de coagulación, responsáveis pela coagulación sanguínea).[12]

Doença endocrina e crescimento

As pessoas com FQ com frequência apresentam malformación e agrandamiento dos dedos (dedos em palillo de tambor ou hipocráticos)

O páncreas contém os islotes de Langerhans, que são os responsáveis por produzir insulina, uma hormona que ajuda a regular os níveis de glucosa em sangue. Um dano no páncreas pode provocar a perda das células dos islotes e conduzir à diabetes.[13] Por outra parte, a vitamina D suplementada pela alimentação está implicada na regulação do calcio e do fósforo. A baixa disponibilidade desta, por causa da malabsorción, conduz à osteoporosis, aumentando o risco de sofrer fracturas.[14] Adicionalmente, as pessoas com FQ com frequência apresentam, em mãos e pés, uma malformación denominada dedos em palillo de tambor, a qual se deve aos efeitos desta doença crónica e à hipoxia em seus ossos.

O retardo no crescimento é um selo distintivo desta doença. Os meninos com FQ não conseguem, pelo geral, ganhar peso e altura em taxas comparáveis às de seus pares; com frequência, só recebem diagnóstico apropriado uma vez que se pesquisam as causas deste fenómeno. As determinantes do retardo no crescimento são multifactoriales e incluem a infecção pulmonar crónica, a malabsorción de nutrientes no tracto gastrointestinal, e o aumento da demanda metabólica sócio à afección crónica.


Diagnóstico EmO o locus em vermelho assinala o gene responsável A fibrosis quística pode diagnosticar-se por tamizaje em recém nascidos, exame de electrolitos do suor, ou prova genética. Ao ano 2006, nos Estados Unidos, o dez por cento dos casos são detectados pouco depois do nascimento como parte dos programas de pesquisa neonatal, que identificam níveis elevados na enzima tripsina. No entanto, na maioria dos países estes exames não se realizam em forma rutinaria. Por esta causa, é frequente que os afectados só recebam diagnóstico apropriado uma vez que os sintomas forçam uma avaliação para esta doença. A prova diagnóstica mais comummente utilizada é o exame do suor, descrito por Lewis E. Gibson e Robert E. Cooke em 1959,[15] usando electroforesis cuantitativa (iontoforesis) com um fármaco estimulante da sudoración (pilocarpina). Esta substância, que possui ónus positiva, se aplica sobre um eléctrodo positivo (+), em contacto com a pele. Depois, mediante o passo de corrente eléctrica, a droga migra pelo tegumento para outro eléctrodo de ónus oposta (-), colocado a certa distância, até atravessar a epidermis, produzindo a estimulação das glándulas sudoríparas e causando uma sudoración controlada. As mostras de suor são depois colectadas em papel de filtro ou em um cano capilar e são analisadas, determinando-se as concentrações de sodio e cloruro. As pessoas com FQ possuem níveis mais altos destes iones no suor. Uma vez que o exame do suor tem dado positivo, se realiza um diagnóstico mais detalhado e preciso, mediante a identificação das mutaciones no gene CFTR.[16]

Existem diversas provas para identificar eventuais complicações e controlar a evolução da doença. As imagens obtidas por raios X e TAC facilitam a detecção de signos de lesão ou infecção nos pulmões. O cultivo de esputo, examinado por microscopio , provee informação respecto de quais são as bactérias responsáveis, e permite escolher os antibióticos mais efectivos. As provas de função pulmonar medem as capacidades pulmonares, os volumes pulmonares e a rapidez com que estes podem ser mobilizados (fluxos aéreos). Por médio de tais exames, é possível determinar se é procedente um tratamento com antibióticos ou bem avaliar a resposta ao mesmo. As análises de sangue podem identificar problemas hepáticos, deficiências vitamínicas, e revelar a irrupción da diabetes. Os dispositivos DEXA ou DXA (do inglês para "absorciometría de raios X de energia dual"), utilizam-se como prova para determinar a presença de osteoporosis . Por último, a cuantificación de elastasa fecal, facilita a detecção de insuficiencia de enzimas digestivas.

Diagnóstico prenatal

Os casais que estão a atravessar uma gravidez ou têm planos respecto da gestación, podem ser avaliadas em procura de mutaciones do gene CFTR, com o objecto de determinar as probabilidades de que seu filho nasça com fibrosis quística. A prova costuma-se realizar em um dos pais ou em ambos e, em caso de se detectar um risco elevado de FQ, se efectua também no feto. Como o diagnóstico prenatal não habilita formas de tratamento superiores ou alternativas, a principal razão pela que se leva a cabo é, na prática, proporcionar a possibilidade do aborto em caso que o feto presente a doença. A prova para fibrosis quística em casais oferece-se de maneira generalizada em países como os Estados Unidos,[17] e o Colégio Americano de Obstetras e Ginecólogos (ACOG, por suas siglas em inglês) recomenda a prova em casais que possuem um historial de FQ entre seus familiares directos ou parentes próximos, bem como também naquelas com risco elevado devido a seu filiación étnica.[18]

Como o desenvolvimento da FQ no feto requer que a cada pai transmita uma cópia do gene CFTR mutante, e ao alto custo do exame prenatal, a prova costuma se realizar, inicialmente, só em um dos progenitores. Se este resulta ser portador de uma mutación do gene CFTR, então se examina ao outro para determinar o risco de que seu filho tenha a doença. A FQ pode resultar a mais um milhar de mutaciones diferentes e, ao ano 2006, não é possível efectuar estudos de laboratório para a cada uma delas. A prova remete-se a analisar o sangue em procura das mais comuns, como ΔF508 — a maioria das modalidades disponíveis comercialmente detectam não mais de 32 variantes diferentes. Se conhece-se o dado de que uma família tem uma mutación pouco comum, esta última pode se procurar especificamente. Como consequência de que não todas as mutaciones conhecidas são detectadas pelas provas correntes, um resultado negativo não garante que o menino vá estar livre da doença.[19] Por outro lado, dado que as mutaciones sondeadas são necessariamente aquelas mais comuns nos grupos a mais alto risco, as provas em etnias de baixo risco são menos exitosas, já que as mutaciones mais estendidas nestes grupos são menos frequentes na população geral.

Mapa citogenético ou cariograma de uma menina, resultado de uma amniocentesis

Os casais em situação de risco, com frequência realizam provas adicionais durante a gravidez ou dantes de que este se produza. A fecundación in vitro com diagnóstico genético preimplantacional oferece a possibilidade de examinar o embrião dantes de sua colocação no útero. Esta prova realiza-se três dias após a fecundación e tenta determinar a presença de genes CFTR anormales. Se, em um embrião, resultam identificados dois genes CTRF mutantes, este será excluído da transferência, se implantando outro que conte com, ao menos, um gene normal.

Durante o transcurso da gravidez, é possível realizar provas tanto sobre a placenta (mostra de vellosidad coriónica) como sobre o líquido amniótico que rodeia ao feto (amniocentesis), com a ajuda do ultrasonido. No entanto, a biopsia de vellosidades coriónicas se correlaciona com risco de morte fetal em uma taxa de 1 em 100, e a amniocentesis, de 1 em 200,[20] pelo que é essencial determinar os benefícios adequadamente para sospesar os riscos, dantes de proceder com a prova. Alternativamente, alguns casais elegem submeter-se a técnicas de reprodução assistida com óvulos doadoras (recorrendo à fecundación in vitro) ou com esperma doadora (inseminación artificial por doadora).

Diagnóstico molecular

Método indirecto: Análise de ligamiento. Método directo: ASO ONDA (mutaciones definidas), DHPLC DGGE (rastreamento de mutaciones), e Secuenciación de CFTR.

Fisiopatología

A fibrosis quística é uma doença autosómica recesiva, pelo que é necessário adquirir os dois alelos mutados para padecer a doença, e ocorre quando há uma mutación no gene CFTR. A proteína criada por este gene une-se à membrana externa das células nas glándulas sudoríparas, pulmão, páncreas, e outros órgãos afectados. A proteína atravessa esta membrana e actua como um canal iónico ligando a parte interna da célula (citoplasma) com o fluído extracelular. Este canal é mayormente responsável por controlar o passo de cloruro para (e desde) o médio interno. Quando a proteína CFTR não funciona correctamente, este movimento se vê restringido, se retendo cloruro no espaço extracelular. Como o cloruro tem ónus eléctrica negativa, os iones com ónus positivo também não poderão cruzar a membrana citoplasmática, por causa da atração eléctrostática exercida pelos iones cloruro. O sodio é o mais comum entre os iones presentes fora da célula, e a combinação de sodio e cloruro dá lugar ao cloruro de sodio, o qual se perde em grandes quantidades no suor dos indivíduos com FQ. Esta perda de sal constitui o argumento básico para explicar a eficácia do teste do suor.[4]

O mecanismo pelo qual esta disfunción celular produz as manifestações clínicas dantes descritas não se conhece com exactidão. Uma das teorias que tenta o explicar, sugere que a falha da proteína CFTR para transportar o cloruro, determina o agregado de abundante moco nos pulmões, criando um médio propício (rico em nutrientes) para as bactérias, que conseguem assim eludir ao sistema inmunitario. Também se postula que esta anomalía na proteína CFTR induze um aumento paradójico na captura de sodio e cloruro, o que estimula a reabsorción de água, e resulta na formação da mucosidad deshidratada e espessa. Outras teorias se enfocan no fenómeno do movimento de cloruro para o exterior da célula, que também provoca desecamiento do moco e das secreciones pancreáticas e biliares. Em general, estas hipóteses coincidem em atribuir os maiores transtornos à obstrucción dos condutos mais delgados pelas secreciones espessas e glutinosas nos diferentes órgãos afectados. Esta situação condiciona a infecção crónica e promove a remodelagem estrutural do pulmão, além de produzir dano pancreático (mediado pelas enzimas digestivas aglomeradas), e obstrucción dos intestinos por grandes bolos fecales.[4]

O papel da infecção crónica na doença pulmonar

Micrografía electrónica de varredura da bactéria Pseudomonas aeruginosa, sócia com frequência às infecções pulmonares graves que complicam a FQ.

Os pulmões das pessoas com fibrosis quística são colonizados e infectados por bactérias desde idades temporãs. Os microorganismos que se propagam nestes pacientes, prosperam no moco anómalo acumulado nas vias respiratórias mais estreitas. O moco glutinoso estimula o desenvolvimento de microambientes bacterianos (biofilms) que resultam difíceis de penetrar para as células inmunes e os antibióticos. Por sua vez, os pulmões respondem ao dano contínuo, infligido pelas secreciones espessas e as infecções crónicas, remodelando gradualmente as vias respiratórias inferiores (bronquiectasia), o que volta à infecção ainda mais difícil de erradicar.[21]

Com o passo do tempo, mudam tanto o tipo de bactérias que afectam a estes pacientes, como as características específicas com que as mesmas se apresentam. Em uma primeira etapa, certas bactérias ordinárias como Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae colonizan e infectam os pulmões. Mais tarde, no entanto, prevalecem Pseudomonas aeruginosa (e, às vezes, o complexo Burkholderia cepacia, integrado por diferentes espécies de Burkholderia ). Uma vez diseminadas pelas vias respiratórias, estas bactérias adaptam-se ao médio e desenvolvem resistência aos antibióticos convencionais. Pseudomonas pode adquirir certas características especiais, dando lugar à formação de grandes colónias — estas cepas são conhecidas como Pseudomonas "mucoide" e são raras em pessoas livres da doença.[21]

Um dos modos em que a infecção se propaga é por transmissão entre indivíduos com FQ.[22] No passado, era habitual que estes participassem, em forma conjunta, de acampamentos veraniegos e outras actividades de esparcimiento.[23] [24] Os hospitais alojaban aos pacientes com FQ em uma área em comum, e o equipamento de rigor (por exemplo, os nebulizadores)[25] não era esterilizado entre usos sucessivos.[26] Isto conduziu à transmissão de cepas bacterianas muito perigosas entre grupos de pacientes. Actualmente, a rotina em estabelecimentos de atenção sanitária consiste em isolar a estes pacientes uns de outros; ademais, o pessoal a cargo de seu cuidado, deve vestir batas e luvas para limitar a proliferación de cepas bacterianas virulentas.[27] Com frequência, os pacientes afectados por bactérias particularmente perigosas recebem atenção em dias e em edifícios diferentes aos atribuídos a quem não têm essas infecções. Além da infecção bacteriana, os pacientes com FQ estão predispuestos à colonização fúngica pela capacidade que tem alguns hongos de colonizar a via respiratória inferior e pelos frequentes ciclos de antibióticos que precisam para o controle da doença.[28] Os hongos que se cultivam com mais frequência são o Aspergillus fumigatus e a Candida albicans, esta colonização se traduz em uma taxa elevada de resposta inflamatoria em frente aos hongos.[29] Na actualidade não está bem definido o papel dos hongos na FQ, ainda que se consideram que são não patogénicos, excepto nos casos de aspergilosis invasiva e de aspergilosis broncopulmonar alérgica.

Genética

Localização do gene CFTR

Trata-se de uma doença autosómica recesiva que afecta aos pulmões, páncreas, hígado, glándulas sudoríparas, cano digestivo e epidídimo. Em sua forma mais comum, uma mutación de um aminoácido (falta uma fenilalanina na posição 508) conduz a uma falha do transporte celular e localização na membrana celular da proteína CFTR. Ainda que descreveram-se mais de 1.500 mutaciones, a grande maioria das quais são mutaciones pontuas ou pequenas deleciones (de 1 84 pares de bases). Menos de 1% de todas estas mutaciones descritas se devem a mutaciones no promotor ou a reordenações cromosómicas. Muito poucas mutaciones descreveram-se de novo.

O gene CFTR (acrónimo do inglês Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, "regulador da conductancia transmembrana da fibrosis quística") está localizado no braço longo do cromosoma 7, na posição 7q31.2, ocupando 180.000 pares de bases: mais precisamente, desde o par 116.907.252 ao 117.095.950 do cromosoma. É um gene de grande tamanho, que possui 250 kb e que inclui 27 exones. Dito gene foi um dos primeiros genes em ser localizado e secuenciado por mapeo genético.

Este gene codifica a síntese de uma proteína integrada por 1.480 aminoácidos, que transporta iones cloruro através das células epiteliales, e que controla a regulação de outros transportadores. Nas pessoas com fibrosis quística, aquela proteína está ausente ou bem se encontra em proporções sensivelmente menores às habituais. Como a água segue, por ósmosis , aos iones cloruro, a ausência de cloruro pela falha em seu transporte dá como resultado uma repleción de água e a produção de moco viscoso.

A penetrancia da doença é variável segundo o alelo, e a sua vez, a expressão do alelo depende do meio e do genoma da pessoa afectada.

Biologia molecular

Proteína CFTR - estrutura molecular da proteína

A mutación mais comum, ΔF508, é uma deleción (Δ) de três nucleótidos que resulta em uma perda do aminoácido fenilalanina (F) na posição quingentésima oitava (508) da proteína. Esta mutación é responsável pelo setenta por cento dos casos de FQ a nível mundial e do noventa por cento destes nos Estados Unidos. No entanto, existem mais de 1.000 mutaciones diferentes que podem produzir FQ. São diversos os mecanismos pelos quais estas mutaciones causam problemas na proteína CFTR. Em particular, a mutación ΔF508, gera uma proteína que não se pliega de maneira normal e acaba sendo degradada pela célula. Várias mutaciones comuns na população askenazí dão lugar à síntese de proteínas demasiado curtas, por causa de uma conclusão antecipada de sua produção. Outras mutaciones menos frequentes originam proteínas que não utilizam a energia como é devido, não permitem que o cloruro cruze a membrana apropriadamente, ou são degradadas a uma taxa mais rápida que a normal. Certas mutaciones podem conduzir também a uma merma na produção de cópias da proteína CFTR.[4]

Estruturalmente, o gene CFTR pertence à denominada superfamilia de transportadores ABC (acrónimo para o inglês ATP Binding casete, "casete de união a ATP").[4] A estrutura terciária da proteína codificada por este gene, consta de dois domínios capazes de hidrolizar adenosín trifosfato, o que permite à proteína utilizar energia na forma de ATP. Assim mesmo, outro par de domínios, a cada um constituído por seis hélices alfa, possibilita o passo da proteína através da membrana celular. A activação se concreta por reacção de fosforilación em um lugar de união regulador, sobretudo mediante a proteína quinasa A (PKA, EC 2.7.11.11 —dantes denominada cAPK ou proteína quinasa dependente do adenosín monofosfato cíclico).[4] O carboxilo terminal (C-) da proteína está unido ao citoesqueleto por interacção com domínios proteicos PDZ.[30]

Tratamento

Cuidados respiratórios para a fibrosis quística com nebulizador e dispositivo para o controle de secreciones

Um aspecto fundamental na terapêutica da fibrosis quística é o controle e tratamento do dano pulmonar causado pelo moco espesso e pelas infecções, com o objecto de melhorar a qualidade de vida do paciente. Para o tratamento das infecções crónicas e agudas administram-se antibióticos por vias intravenosa, inhalatoria e oral. Também se utilizam dispositivos mecânicos e fármacos (em forma de inhaladores) para controlar as secreciones, e desta maneira descongestionar e desobstruir as vias respiratórias. Outros aspectos da terapia relacionam-se com o tratamento da diabetes com insulina, da doença pancreática com substituição enzimático. Adicionalmente, se postula a eficácia de diferentes procedimentos, como o transplante e a terapia genética, para resolver alguns dos efeitos associados a esta doença.

Uma dieta sã, elevado exercício e tratamentos agressivos com antibióticos está a aumentar a esperança de vida dos doentes.

Antibióticos para tratar a doença pulmonar

Os antibióticos prescrevem-se sempre que exista suspeita de pneumonia ou constate-se deterioro na função pulmonar. Habitualmente, escolhe-lhos em função do historial de infecções que afectaram ao paciente previamente. Muitas das bactérias comuns na fibrosis quística são resistentes a grande quantidade de antibióticos e requerem semanas de tratamento intravenoso com vancomicina, tobramicina, meropenem, ciprofloxacina e piperacilina.

PICC ou catéter central inserido percutáneamente (radiografia de tórax )

A terapia prolongada com frequência requer hospitalização e canalización de uma via intravenosa permanente, como por exemplo um catéter central inserido percutáneamente (PICC). Assim mesmo, é frequente a indicação simultânea de antibióticos administrados por inalação, como a tobramicina, a colistina e a gentamicina, por vários meses, com o objecto de melhorar a função pulmonar impedindo a proliferación bacteriana.[31] [32] Alguns antibióticos orales como a ciprofloxacina ou a azitromicina se utilizam às vezes para ajudar a prevenir a infecção ou para a controlar uma vez que está em curso.[33] Em alguns casos passam anos entre sucessivas hospitalizações, enquanto em outros se requer a internación a cada ano para poder realizar o tratamento.

Em tratamentos prolongados, vários dos antibióticos mais comuns (como a tobramicina e a vancomicina) podem causar perda de audição por ototoxicidad ou problemas nos riñones. Com o objecto de prevenir tais efeitos secundários, é habitual medir quantitativamente as concentrações destes medicamentos em sangue e, de ser necessário, ajustar a dosificación.

Outros métodos para tratar a doença pulmonar

Inhalador típico de salmeterol , agente simpaticomimético que dilata a luz dos bronquios

São diversas as técnicas que se implementam com o objecto de fluidificar o esputo e facilitar seu expectoración. No médio hospitalario utiliza-se a fisioterapia; um terapeuta pratica uma série de manobras mediante pressões e percussões (palmoteo) exercidas sobre o exterior do peito (tórax) várias vezes ao dia. Os dispositivos mecânicos que actuam baixo o mesmo princípio que aquelas técnicas básicas de drenaje postural, incluem o ventilador de alta frequência oscilatoria e os aparelhos de ventilación percusiva intrapulmonar, dos que existem modelos portáteis, adaptáveis ao uso hogareño.[34] O exercício aeróbico é altamente beneficioso para as pessoas com fibrosis quística, já que não só promove a descongestión do esputo, senão que melhora a saúde cardiovascular e o estado geral.

Aparelho de ventilación percusiva intrapulmonar

Entre as substâncias administradas por inalação que ajudam a aliviar as secreciones e facilitam sua expulsión, se encontram a dornasa alfa e a solução salina hipertónica.[35] A dornasa é uma desoxirribonucleasa (ADNasa ou DNasa) humana recombinante, que decompõe o DNA no esputo, reduzindo assim a viscosidade deste último.[36] O N-acetilcisteína (um derivado do aminoácido cisteína) também actua fluidificando o esputo, mas as investigações e a experiência disponíveis têm demonstrado que os benefícios são pouco significativos. Por último, broncodilatadores como o salbutamol e o salmeterol (ambos agentes, agonistas β2-adrenérgicos) ou o bromuro de ipratropio (um antagonista do receptor colinérgico, derivado cuaternario da atropina) se utilizam para aumentar o tamanho das vias respiratórias mais pequenas, ao relaxar o músculo liso bronquial.

Na medida em que se agrava a condição pulmonar, pode se requerer suporte respiratório mecânico. Pelas noites, alguns pacientes devem usar máscaras especiais que actuam empurrando o fluxo aéreo até os pulmões. A ventilación não invasiva mediante máscara nasal e pressão positiva (VPAP, pelo acrónimo para o inglês variável positive airway pressure), ajuda a prevenir, durante o sonho, quedas significativas nos níveis sanguíneos de oxigénio. Também pode usar no curso da fisioterapia respiratória para favorecer a expulsión de esputo.[37] No entanto, em casos severos, pode ser necessário implementar formas invasivas de assistência respiratória com intubación endotraqueal (isto é, colocação de um cano ou sonda na traqueia).

Tratamento de outros aspectos da FQ

A inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI, por suas siglas em inglês) costuma indicar-se para reverter a infertilidad em homens com FQ.

Os recém nascidos com íleo meconial tipicamente requerem cirurgia; pelo geral, não sucede o mesmo em adultos com síndrome de obstrucción intestinal distal. O tratamento da insuficiencia pancreática baseado em substituição das enzimas digestivas minguadas permite que os intestinos absorvam de maneira apropriada nutrientes e vitaminas que, de outro modo, perder-se-iam nas fezes. Ainda assim, a maioria dos indivíduos com FQ devem receber dose adicionais de vitaminas A, D, E e K a partir de suplementos, e seguir uma dieta de alto valor calórico. A diabetes que costuma acompanhar a FQ se trata com inyecciones de insulina .[38] O desenvolvimento de osteoporosis pode prevenir-se com a suplementación de vitamina D e calcio, e com frequência trata-se com bifosfonatos.[39] Quanto ao atraso no crescimento, tenta-se contrarrestarlo mediante a inserção de um cano de alimentação (gastrostomía) para aumentar assim a ingesta de calorías a partir de nutrición adicional; também se administram com este fim inyecciones de hormona de crescimento.[40]

As infecções dos seios paranasales costumam tratar-se com um prolongado regime de antibióticos. O desenvolvimento de pólipos , bem como outras mudanças estruturais de tipo patológico no interior dos condutos nasales, podem restringir o fluxo aéreo e complicar o quadro. Por este motivo, é frequente a prática quirúrgica em tenta de aliviar a obstrucción e limitar o desenvolvimento de novas infecções. Também se administram corticosteroides intranasales, como a fluticasona, para reduzir a inflamación.[41] Por outro lado, a infertilidad feminina pode combater-se recorrendo a técnicas de reprodução assistida. Aquela que afecta ao homem também tem tratamento: por exemplo, mediante a inyección intracitoplasmática de esperma.[42]

Transplante e terapia genética

Pelo geral, considera-se procedente o transplante de pulmão em pessoas com deterioro progressivo da função pulmonar e crescente intolerância ao exercício (fadiga ou agotamiento muscular desproporcionados para o exercício realizado). Ainda que o transplante de um único pulmão é viável em outras doenças, nos pacientes com FQ ambos devem ser substituídos já que, de outro modo, as bactérias alojadas no órgão remanente poderiam infectar àquele que tem sido transplantado. Assim mesmo, pode praticar-se simultaneamente um transplante de páncreas ou de hígado com o propósito de aliviar a doença hepática ou a diabetes.[43] A opção do transplante de pulmão avalia-se quando a função pulmonar se vê afectada em grau tal que se veja ameaçada a sobrevivência ou se requeira a assistência com dispositivos mecânicos.[44]

Os adenovirus podem ser modificados para usar-se em terapia genética

A terapia genética representa uma via promisoria na luta contra a doença. Mediante esta técnica, tenta-se inserir uma cópia normal do gene CFTR nas células afectadas. Devido à incapacidade dos retrovirus para atingir células que não se dividem, se realizaram análises clínicos para inserir genes em adenovirus . Na actualidade, este vírus estão a utilizar-se em ensaios nos que o gene CFTR normal se administra, por um método em aerosol , às células epiteliales que revestem os pulmões (terapia genética invivo ). Espera-se que os adenovirus insiram o gene normal, induzindo uma função apropriada dos canais de cloro nestas células.

Alguns estudos têm assinalado que para prevenir as manifestações pulmonares da fibrosis quística, só se requer a expressão genética dentre um 5 e um 10% dos valores normais de proteína CFTR.[45] Um inconveniente dos adenovirus é que não se integram no DNA da célula hóspede. Portanto, finalmente perdem-se, originando uma expressão do gene transitória e a necessidade de reintroducción do vetor. Propuseram-se diversos abordajes e iniciaram-se numerosos estudos clínicos mas, ao ano 2006, persistem múltiplos obstáculos, que será preciso superar para que a terapia genética resulte exitosa.[46]

Epidemiología

Erro ao criar miniatura:
Herança mendeliana autosómica recesiva: dois mutaciones de linha germinal (uma da cada um dos pais) para desenvolver a doença; igualmente transmitida por homens e mulheres.

A fibrosis quística é, entre as pessoas de ascendência européia, a mais frequente das doenças autosómicas recesivas potencialmente fatais. Nos Estados Unidos, aproximadamente 30.000 indivíduos padecem FQ; em sua maioria, são diagnosticados aos seis meses de idade. Canadá tem cerca de 3.000 habitantes com esta condição. Estima-se que uma da cada 25 pessoas de ascendência européia e uma da cada 29 pessoas de ascendência askenazí são portadores de uma mutación de fibrosis quística. Ainda que é menos comum nestes grupos, aproximadamente um da cada 46 hispanoamericanos, um da cada 65 africanos e um da cada 90 asiáticos são portadores de ao menos um gene CFTR anormal.[47] [48] [49] A Argentina representa uma excepção no contexto da América Latina, com uma incidencia de casos muito maior à média da região e muito próxima à registada nos Estados Unidos ou Canadá, e uma prevalencia de portadores sãos na população geral de 1 em 30.

A fibrosis quística diagnostica-se tanto em homens como em mulheres. Por razões que só em parte se conhecem, a esperança de vida ao nascer resulta ser maior entre os varões afectados que entre as mulheres.[50] Aquele indicador tende a variar principalmente em função do alcance e a qualidade da atenção fornecida pelos sistemas de saúde pública. Em 1959, a sobrevivência média em meninos com FQ era de 6 meses. Para os nascidos em 2006 nos Estados Unidos, este valor treparia aos 36,8 anos, de acordo aos dados compilados pela Fundação da Fibrosis Quística.[51] A taxa de esperança de vida tem evoluído em forma análoga para boa parte de Occidente, excetuando os países menos desenvolvidos, onde se reportam cifras sensivelmente menores, e nos quais a maioria da população afectada não sobrevive para além dos dez anos de idade.

A Fundação da Fibrosis Quística compila, ademais, informação sobre o estilo de vida dos adultos estadounidenses com FQ. Em 2004, a fundação reportou que o 91% desta população tinha completado o ensino médio, e o 54% tinha acedido a alguma forma de educação universitária. Os dados em matéria de emprego revelaram que o 12,6% destes adultos estava imposibilitado para trabalhar (ficando fora da população economicamente activa), e o 9,9% estava desocupado. Por outro lado, a informação marital assinalou que um 59% era soltero e um 36% estava casado ou vivendo em casal. Em 2004, 191 mulheres com FQ encontravam-se grávidas nos Estados Unidos.[52]

Teorias sobre a prevalencia da FQ

Estima-se que a mutación ΔF508 pode ter até uns 52.000 anos de antigüedad.[53] Formularam-se numerosas hipóteses tentando explicar por que uma mutación letal como esta tem persistido e se estendeu entre a população humana. Algumas doenças autosómicas recesivas comuns como a anemia falciforme têm revelado a propriedade de proteger a seus portadores de outras afecciones, conceito conhecido como vantagem heterocigota. Com a descoberta de que a toxina do cólera requer que seus hóspedes sejam proteínas CFTR normais para poder funcionar apropriadamente, se tem postulado que os portadores de genes CFTR mutantes obtiveram o benefício da resistência ao cólera e a outras causas de diarrea.[54] No entanto, estudos posteriores não têm confirmado esta hipótese.[55] [56]

A presença de proteínas CFTR normais é condição necessária para o rendimento de Salmonella typhi (serotipo de Salmonella enterica, proteobacteria gram negativa do género Salmonella) nas células,[57] o que sugere que os portadores de genes CFTR mutantes poderiam ser resistentes à febre tifoidea. No entanto, nenhum estudo in vivo tem confirmado esta hipótese. Em qualquer dos casos, a baixa incidencia de fibrosis quística fosse da Europa, em lugares onde tanto o cólera como a febre tifoidea são endémicos, carece de explicação imediata.

História

Ainda que o espectro clínico completo da FQ não foi reconhecido até os anos 1930, certos aspectos foram identificados muito dantes. Carl von Rokitansky descreveu um caso de morte fetal com peritonitis meconial, uma complicação do íleo meconial sócio com a fibrosis quística. O íleo meconial foi descrito pela primeira vez em 1905 por Karl Landsteiner.[58]

Dorothy H. Andersen, quem descreveu pela primeira vez a fibrosis quística (National Library of Medicine)

Em 1938 , Dorothy Andersen publicou um artigo intitulado Cystic fibrosis of the páncreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study ("A fibrosis quística do páncreas e sua relação com a doença celíaca: um estudo clínico e patológico") na revista American Journal of Diseases of Children. Desta maneira, era a primeira pesquisadora em definir esta entidade nosológica (denominada, por aquele então, "fibrosis quística do páncreas"), e em correlacionarla com os transtornos pulmonares e intestinales prominentes.[3] Também postuló que era uma doença recesiva e utilizou a substituição de enzimas pancreáticas como tratamento para os meninos afectados. Em 1952 , Paul dei Sant' Agnese descobriu anomalías nos electrolitos do suor. Sobre a base dessa evidência, desenvolveu-se e perfeccionó o exame do suor durante o curso da seguinte década.[59]

Em 1985 , pesquisadores de Londres , Toronto e Salt Lake City traçaram o mapa do gene CFTR no cromosoma 7q. Quatro anos mais tarde, em 1989 , Francis Collins, Lap-Chee Tsui e John R. Riordan descobriram a primeira mutación para a FQ, ΔF508, nesse cromosoma. Investigações posteriores àquele achado, identificaram mais de mil mutaciones diferentes que dão origem à doença. Lap-Chee Tsui liderou a equipa de cientistas do Hospital for Sick Children (um hospital escola em convênio com a Universidade de Toronto) que descobriu o gene responsável da FQ. Trata-se do primeiro transtorno genético dilucidado estritamente mediante o processo de genética inversa. Como as mutaciones do gene CFTR são geralmente pequenas, as técnicas da genética clássica ou formal não foram capazes de determinar com precisão o gene mutante.[60] Utilizando marcadores proteicos, os estudos de ligamiento genético conseguiram traçar um mapa da mutación do cromosoma 7. As técnicas de passeio e salto cromosómicos serviram então para identificar e secuenciar o gene.[61]

A identificação da mutación específica responsável pela FQ em um paciente pode ser útil para predizer a evolução da doença. Por exemplo, os pacientes homocigotos para a mutación ΔF508 apresentam, em quase todos os casos, insuficiencia pancreática e têm, pelo geral, um grau relativamente severo de afectación respiratória. No entanto, existem excepções que indicam a possibilidade de que factores adicionais (quiçá, genes em outros loci) intervenham na expressão da doença. Por outro lado, a clonagem do gene da FQ tem aberto a possibilidade da terapia genética, tal e como se descreveu na secção apropriada.

Na actualidade, os registos da doença indicam que o 40% dos pacientes com fibrosis quística vivem mais dos 18 anos.

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Notas

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Veja-se também

Enlaces externos

Em inglês

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