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Inhibidor da enzima convertidora de angiotensina

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Estrutura química do captopril, o primeiro inhibidor da ECA

Os inhibidores da enzima convertidora de angiotensina (IECA), do inglês A ngiotensin Converting Enzyme = ACE, são uma classe de medicamentos que se empregam principalmente no tratamento da hipertensión arterial e da insuficiencia cardíaca crónica e fazem parte da inhibición de uma série de reacções que regulam a pressão sanguínea: o sistema renina angiotensina aldosterona. As substâncias inhibidoras ECA descobriram-se pela primeira vez em venenos de serpentes. Os inhibidores ECA mais importantes utilizados para tratamentos são o captopril (Capoten), o enalapril, o lisinopril e o ramipril. Por seu grande significado terapêutico, estes se contam entre os fármacos mais vendidos.

Conteúdo

História

Bothrops jararaca de onde se extraiu o primeiro inhibidor da enzima convertidora de angiotensina.

Em 1956 sentaram-se as bases para o desenvolvimento dos inhibidores ECA quando Leonard T. Skeggs conseguiu explicar o funcionamento de e isolar a enzima de conversão da angiotensina (ECA), sem subestimar a importância desta enzima para a regulação da pressão sanguínea.[1] [2]

Uns 14 anos após a descoberta da enzima de conversão da angiotensina (1970), o farmacólogo Sergio H. Ferreira descobriu que o veneno da jararaca ou víbora lanceolada (Bothrops jararaca), in vitro, é capaz de inhibir a esta enzima. Assim mesmo, com o pentapéptido BPP5a conteúdo neste veneno de serpente isolou-se um dos componentes efectivos desta acção inhibitoria.[3]

Já que o BPP5a é muito instável no organismo, quase simultaneamente iniciou-se a busca de inhibidores mais potentes e estáveis da enzima. Em 1971 conseguiu-se um primeiro sucesso com a descoberta do efeito inhibidor de ECA do nonapéptido teprotido o qual tem efeitos hipotensores muito similares que o veneno da jararaca.[4] Não obstante, dois anos mais tarde abandonou-se o posterior desenvolvimento clínico do teprotido por falta de interesse comercial por parte do fabricante.

Igualmente, a princípios dos anos 1970 descobriu-se a estrutura parcial efectiva do péptido BPP5a e do teprotido, ambos inhibidores da ECA. A partir destas descobertas desenvolveram-se novos inhibidores ECA não péptidos. Em 1974 descreveu-se pela primeira vez o inhibidor ECA captopril, que era o produto da busca a grande escala de um fármaco (tamizado) a cargo da empresa farmacêutica Squibb.[5] Em 1981 esta foi a primeira substância que se empregou como inhibidor ECA em um tratamento. Dois anos mais tarde seguiu a comercialização de um segundo inhibidor ECA com o enalapril.

Com o fim de minimizar os efeitos adversos e aproveitar o sucesso terapêutico e económico dos fármacos captopril e enalapril desenvolveu-se uma 2ª geração de inhibidores ACE, de aquisição no mercado desde princípios dos anos 1990, tais como o lisinopril e ramipril.

Composição química

Estrutura tridimensional do captopril, um IECA análogo do veneno de serpente Bothrops jararaca.

Os inhibidores ECA como o captopril, o enalapril e suas substâncias derivadas têm uma estrutura similar à do péptido BPP5a ou péptido potenciador da bradiquinina, (BPP, das siglas em inglês "bradykinin-potentiating peptide); isolado do veneno da serpente jararaca ou víbora lanceolada brasileira (Bothrops jararaca). Descobriu-se que a sequência tripéptida de triptófano -alanina-prolina formada por três aminoácidos e que aparece no BPP5a é um dos compenentes activos nas propriedades desta molécula.

Já que o corpo elimina com muita rapidez o BPP5a e o tripéptido, levaram-se a cabo numerosas modificações na molécula para prolongar a duração do efeito, entre elas, se mudou a sequência do triptófano-alanina-prolina por uma sequência similar mas mais estável de fenilalanina -alanina-prolina. A contribuição de uma estrutura análoga ao ácido succínico ou ao ácido glutárico proporcionou mais estabilidade e reforçou as propriedades inhibidoras na enzima de conversão da angiotensina.

Ademais, todos os inhibidores ECA empregados salvo o captopril e o lisinopril são profármacos que se activam uma vez dentro do organismo. No caso do enalapril isto se produz por separação do grupo etílico mediante as esterasas, graças ao qual se obtém a forma efectiva, o enalaprilato, com um grupo carboxílico livre.

Indicações clínicas

Os inhibidores ECA empregam-se principalmente para o tratamento da hipertensión, para a que se consideram em muitos casos, tanto sozinhos (tratamento único ou monoterapia) como em combinação com outros hipotensores (tratamento combinado, especialmente com diuréticos ou bloqueadores de canais de calcio), o remédio preferente.[6] Por isso se encontra no mercado uma combinação de produtos que combinam um IECA com um diurético tiazida, como é o caso da hidroclorotiazida em uma tableta para a administração directa a pacientes que assim o requeiram. Pelo contrário, em certas formas de hipertensión acompanhadas de um nível reduzido de renina no plasma sanguíneo (por exemplo, a doença de Crohn), os inhibidores ECA mostram uma efectividad insuficiente.

Ademais, numerosos ensaios clínicos têm demonstrado que os inhibidores da enzima convertidora de angiotensina têm permitido reduzir a morbilidad e prolongar a vida de pacientes com insuficiencia cardíaca crónica.[7] Isto se deve provavelmente à diminuição da postcarga e a redução da tensão da parede do miocardio mediante a redução da angiotensina II.

Inclusive depois de infartos de miocardio empregam-se os inhibidores ECA os quais têm reduzido a morbilidad e mortalidade nos pacientes assim tratados. Demonstrou-se que o enalapril melhora consideravelmente a qualidade de vida em pacientes com disfunción ventricular esquerda diminuindo a velocidade de aparecimento de agrandamiento ventricular. [8]

Outra indicação dos inhibidores ECA é a nefropatía diabética, tanto na prevenção da doença como em seus estados iniciais. Os IECA preservam a função renal independente do controle da tensão arterial e diminuem a proteinuria tanto em pacientes diabéticos normotensos como hipertensos.[9] Ainda que não sempre se consegue impedir o progresso de uma nefropatía diabética, os IECA tendem a reverter a fase de microalbuminuria da doença.[10]

Mecanismo de acção

Estrutura da angiotensina II. Os inhibidores ECA actuam inhibiendo a enzima de conversão da angiotensina (ECA), gerando dois efeitos principais independentes o um do outro. Por um lado, implicam uma produção reduzida de angiotensina II a partir da angiotensina I, pelo outro, inhiben a eliminação de bradiquinina provocando seu agregado.

O mecanismo de acção dos inhibidores ECA consiste em inhibir a enzima que actua na conversão da angiotensina I em angiotensina II,. Esta enzima tem duas funções principais no organismo. Por um lado, encarrega-se de sintetizar a angiotensina II, um octapéptido (péptido formado por 8 aminoácidos) vasoconstrictor efectivo, a partir de seu preestadio inactivo, o decapéptido (10 aminoácidos) angiotensina I, separando dois aminoácidos do extremo C terminal da molécula. Pelo outro, cataliza a eliminação do mediador bradiquinina em produtos inactivos.[11]

A vasoconstricción mediada pela angiotensina II é rápida e intensa a nível das arteriolas e não tanto a nível das veias. A constricción arteriolar aumenta a resistência vascular periférica com respeito ao coração, aumentando assim a pressão arterial.[12] A constricción venosa aumenta a volta venoso. A angiotensina II também aumenta a pressão arterial por seu efeito renal, diminuindo a excreción de catión sodio e água fazendo que o volume extracelular aumente.

A inhibición da enzima que converte a angiotensina em um vasoconstrictor activo, faz que a concentração de angiotensina II, a nível dos receptores de angiotensina (AT1 e AT2), diminua. Assim, se reduz o tom vascular, o que atenua a resistência vascular sistémica e a pressão sanguínea, tanto sistólica como diastólica, diminui.[12] A seguir, a redução do nível de angiotensina II implica a uma redução da secreción da hormona aldosterona da glándula suprarrenal e com isso determina o conteúdo de água. Pensa-se que a angiotensina pode ser produzida em outros tecidos incluindo o coração.[11] A nível celular, pode observar-se um retrocesso dos efeitos dos mitógenos induzidos pela angiotensina II nos fibroblastos e os miocitos do coração, que implicam alterações adversas especialmente depois de um infarto de miocardio (remodelagem).

A bradiquinina é um potente vasodilatador por médio da libertação do óxido nítrico e a prostaciclina. Alguns dos IECAs são capazes de manter a acção da bradiquinina produzindo uma diminuição da resistência vascular periférica e, portanto, a pressão arterial.[11]

Em caso de doenças renales como a nefropatía diabética os inhibidores ECA ocasionam uma redução da eliminação das proteínas (proteinuria) e previnem o avanço da doença (nefroprotección).

A inhibición da eliminação da bradiquinina supõe contrariamente seu agregado e os efeitos secundários relacionados com ela.

Mecanismo de efeito molecular

Também se pôde explicar o mecanismo de efeito molecular dos inhibidores ECA. Baseia-se na similitud dos inhibidores ECA com um dos extremos da corrente de péptidos da angiotensina I. Assim, a enzima de conversão da angiotensina confunde os inhibidores ECA com o Sustrato (bioquímica) fisiológico da angiotensina I. No entanto, a diferença do que ocorre com o Sustrato (bioquímica) fisiológico, a enzima, em vez dos transformar, fica bloqueada por eles.

Mecanismo de efeito molecular dos inhibidores ECA: Os inhibidores ECA (por exemplo, enalaprilato) enlaçam-se no domínio de união ao unindo da enzima de conversão da angiotensina (ECA, em lugar do Sustrato (bioquímica) de angiotensina I), bloqueando esta enzima.

Farmacología

Os inhibidores ECA distinguem-se entre si na farmacocinética segundo suas diferenças químicas. A maioria de inhibidores ECA disponíveis na actualidade são profármacos. Isto implica que depois de uma absorción de 20% (ramipril) a quase um 100% (resorción) devem activar pela acção de enzimas presentes no corpo (se veja a composição química). Os únicos que não precisam este passo são o captopril e o lisinopril. Ao cabo de 1 a 8 horas atinge-se o nível máximo de plasma das formas efectivas. A vida média de eliminação oscila entre 2 (captopril) e 40 horas (espirapril). A duração do efeito varia da maneira correspondente (8 a 48 horas). Os inhibidores ECA eliminam-se principalmente pelos riñones. Ademais, o fosinopril, o moexipril e o espirapril mostram uma excreción biliar relevante (eliminação pela bilis).[11]

Efeitos secundários

A maioria dos efeitos secundários dos inhibidores ECA relacionam-se com uma eliminação e um agregado lentas da bradiquinina. Entre elas, se encontram reacções cutáneas como os exantemas (0,1 - 1%) e a urticaria em até um 10% dos pacientes. Pelo contrário, raras vezes observam-se reacções alérgicas cutáneas graves (< 0,01%). O efeito secundário considerado característico dos inhibidores ECA, o aparecimento de edemas angioneuróticos, pôde-se observar de forma muito isolada (0,01 -0,1%).

A maioria de efeitos secundários que afectam às vias respiratórias igualmente se podem relacionar com o agregado de bradiquinina. Entre elas se encontram a tosse seca,[11] a disfonía e a dor de garganta (0,1 - 1%). Igualmente, podem aparecer ataques de asma e insuficiencia respiratória, conquanto também costumam ser incomuns (0,01 - 0,1%).

Durante o tratamento com inhibidores da ECA o paciente pode sofrer uma forte hipotensión independentemente da acção da bradiquinina. Em consequência, podem observar-se mareos, dor de cabeça e sopor (0,1 - 1%). Só em casos isolados se registaram episódios cardiovasculares graves, como anginas de peito, infarto de miocardio e síncopes. Por razão de seu efeito sobre o conteúdo de água e electrolitos no corpo, o uso de IECAs pode produzir em certos pacientes transtornos renales funcionais (0,1 - 1%). Em mudança, muito raras vezes observou-se uma proteinuria (eliminação das proteínas na urina) (0,01 - 0,1%).

Os efeitos do sistema-renina-angiotensina-aldosterona com redução da secreción de aldosterona são os responsáveis por outro efeito indeseado dos IECA: a aldosterona potência, por um lado, a reabsorción de sodio e água nos riñones e, pelo outro, facilita a eliminação de potasio. Uma concentração reduzida de aldosterona provoca o efeito contrário: uma maior eliminação de sodio e água pelos riñones e uma retenção superior de potasio no corpo. Disto modo, pode chegar a se produzir uma hiperpotasemia, perigosa especialmente para o coração, frequente em pacientes diabéticos e com insuficiencia renal.[11] [10] Raras vezes produz-se uma hiponatremia. Isso tem importância em intervenções quirúrgicas de pacientes que usam IECAs cronicamente, aumentando o risco de transtornos no balanço hídrico durante a operação pela administração de anestesia , o qual a sua vez diminui o volume hídrico que chega ao ventrículo cardíaco, causando maior hipotensión do desejado.[12]

Já que os inhibidores da ECA podem ocasionar durante a gravidez, entre outros, hipotensión fetal, insuficiencia renal, transtornos do crescimento e formação óssea no bebé, além de estar relacionados com uma taxa de mortalidade elevada, não devem administrar durante este período e devem substituir por outras medidas terapêuticas indicadas.[10]

Interacções medicamentosas

Os inhibidores da enzima convertidora de angiotensina reforçam os efeitos secundários que transformam o hemograma dos fármacos de efeito inmunosupresor (inmunosupresores, citostáticos e glucocorticoides). Igualmente, os inhibidores ECA potencian o efeito de redução de açúcar no sangue antidiabéticos orales e insulina.

Em caso de intervenções no conteúdo de água e electrolito pode-se reduzir a velocidade de eliminação do litio. Do mesmo modo, pode observar-se uma potenciación do incremento do nível de potasio ou hiperpotasemia com o uso combinado com diuréticos ahorradores de potasio ou com suplementos de potasio.

Os antiinflamatorios não esteroideos tendem a minimizar os efeitos hipotensores dos IECA através da bradiquinina.

Combinado com outros fármacos que fazem descer a pressão sanguínea deveria se controlar se se produz uma queda da pressão sanguínea. Os efeitos sinérgicos que também podem se aproveitar em tratamentos, aparecem especialmente com diuréticos e bloqueadores do canal de calcio. Pôde-se observar uma redução no efeito de diminuição da pressão sanguínea dos inhibidores ECA após a ingestión de alimentos salgados (sal).

O tomar aspirina conjuntamente com um IECA pode melhorar a sobrevivência de pacientes com insuficiencia cardíaca ou uma cardiopatía isquémica.[13]

Fármacos

Actualmente, em muitos países estão autorizados os seguintes inhibidores ECA como fármacos:

Alguns compostos naturais como as casoquininas e lactoquininas, que são produtos bioactivos da descomposição da caseína e do suero de leite, especialmente presentes em produtos fermentados do leite podem ter um papel no controle da tensão arterial,[14] similar aos IECA.[15] Os compostos tri-peptídicos Val-Pró-Pró e Ile-Pró-Pró produzidos pelo Lactobacillus helveticus probiótico igualmente associaram-se a funções antihipertensivas por inhibición da ECA.[16]

Importância económica

Na Alemanha um 20 % da população e uma da cada duas pessoas maiores de 55 anos tomam fármacos para o tratamento da hipertensión. Aproximadamente o 35 % dos pacientes hipertensos recebe um tratamento com um inhibidor ECA em tratamento único e aproximadamente um 55 % em combinação com outro medicamento destinado a reduzir a hipertensión.

No ano 2001, em EE. UU. prescreveram-se 114 milhões de caixas de inhibidores ECA. Isto equivale a uma facturação total de uns 4,3 millónes de dólares estadounidenses. A parte principal corre a cargo do inhibidor ECA lisinopril (47%), seguido de enalapril (17%), captopril e ramipril (a cada um 9%). No entanto, no mercado alemão, onde os medicamentos genéricos estão muito estendidos, domina o fármaco enalapril.

Alternativas

As novas substâncias do grupo dos antagonistas do receptor da angiotensina II já não inhiben a enzima de conversão da angiotensina, senão que têm um efeito antagonista sobre o subtipo do receptor 1 da angiotensina II, reduzindo possivelmente o aparecimento de efeitos secundários.[11] No entanto, os antagonistas AT1 seguem sendo bem mais caros que os inhibidores ECA, motivo pelo qual não têm chegado a substituir a estes últimos. A melhor tolerância deve-se a que não afectam ao sistema da bradiquinina.

Os inhibidores da vasopeptidasa como o omapatrilato derivam dos inhibidores ECA clássicos e estão a ponto de receber a autorização das autoridades sanitárias.[17] Além da inhibición da enzima de conversão da angiotensina, os inhibidores da vasopeptidasa bloqueiam a endopeptidasa neutra, uma enzima responsável de inactivar as atriopeptinas (ANP), cuja função consiste em relaxar os copos sanguíneos.

Outro inovador ponto de intervenção radica no inhibidor da enzima renina secretada pelos riñones e que é responsável por sintetizar a angiotensina I. Com o A-72517 está a submeter-se a um ensaio clínico um inhibidor selectivo de dita enzima.

Aspecto de medicina intensiva

Na medicina intensiva constou-se que os pacientes que têm recebido um tratamento com inhibidores ECA dantes de sua estadia na unidade de cuidados intensivos apresentam com frequência um maior consumo de catecolaminas a fim de estabilizar a pressão arterial. O motivo poderia ser uma carência da hormona antidiurética, que poder-se-ia atribuir a uma terapia anterior com inhibidores ECA. Substituindo a hormona antidiurética, especialmente em pacientes que se encontram em um dilema de catecolamina, pode se reduzir rapidamente a necessidade de catecolamina (enquanto não existam outros motivos responsáveis de uma hipotensión) e em um período compreendido entre 12 e 24 horas pode se compensar a hormona antidiurética.

Em pacientes com insuficiencia cardíaca nota-se que não tomam os IECA prescritos ao momento de uma alta médica hospitalaria ou os deixam de tomar dantes do mês de sair do hospital. Um estudo demonstrou que cerca de um 33% destes pacientes deixam de tomar os IECA prescritos ao cabo de um ano, indicando a necessidade de fazer rastreamento em quem se lhes prescreva medicamentos IECA.[18]

Referências

  1. Leonard T. Skeggs, Jr., Joseph R. Kahn, e Norman P. Shumway. The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme (artigo completo disponível em inglês). J Exp Med. 1956 February 29; 103(3): 295–299. Último acesso 16 de junho de 2008.
  2. Leonard T. Skeggs, Jr., Walton H. Marsh, Joseph R. Kahn, e Norman P. Shumway. The existence of two forms of hypertensin (artigo completo disponível em inglês). J Exp Med. 1954 February 28; 99(3): 275–282. Último acesso 16 de junho de 2008.
  3. Lewis I. Greene; Sergio H. Ferreira; e John Ad. Stewart.Bradykinin Potentiating Factor (em inglês). Chest, vol 59, Não. 59, maio de 1971. Último acesso 16 de junho de 2008.
  4. VandenBurg MJ, Sharman VL, Morton JJ, Williams GH, Marsh FP. Hormonal and blood pressure changes during converting enzyme inhibition by teprotide (em inglês). Postgrad Med J. 1981 May;57(667):283-8. Último acesso 16 de junho de 2008.
  5. Charles G. Smith e John R. Vane. The Discovery of Captopril (artigo completo disponível em inglês). The FASEB Journal. 2003;17:788-789. Último acesso 16 de junho de 2008.
  6. James Mason, et a o. [http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/321/7269/1113 Safety and costs of initiating angiotensin converting enzyme inhibitors for heart failure in primary care: analysis of individual patient data from studies of left ventricular dysfunction ] (artigo completo disponível em inglês). BMJ 2000;321:1113-1116,1095-1096. Último acesso 17 de junho de 2008.
  7. LALLJIE, GR e LALLJIE, SE. Characteristics, treatment and short-term survival of patients with heart failure in a cardiology private practice in Jamaica. West Indian med. j. [on-line]. 2007, vol. 56, não. 2 [citado 2008-06-16], pp. 139-143. Disponível em: [1]. ISSN 0043-3144.
  8. Greenberg B, Quinones MA, Koilpillai C, Limacher M, Shindler D, Benedict C, Shelton. Effects of long-term enalapril therapy on cardiac structure and function in patients with left ventricular dysfunction. Results of the SOLVD echocardiography substudy (artigo completo disponível em inglês). Circulation 1995 May 15;91(10):2573-2581. Último acesso 17 de junho de 2008.
  9. GUTIERREZ GUTIERREZ, Carlos e SUAREZ RODRIGUEZ, Juan C. Nefropatía diabética: prevenção ou atraso pelo médico geral integral contra lamentos do nefrólogo. Rev Cubana Med Gene Integr [on-line]. 1997, vol. 13, não. 1 [citado 2008-06-17], pp. 19-27. Disponível em: [2]. ISSN 0864-2125.
  10. a b c JARA ALBARRAN, A. Nefropatía diabética. An. Med. Interna (Madri). [on-line]. 2001, vol. 18, não. 4 [citado 2008-06-18], pp. 5-6. Disponível em: [3]. ISSN 0212-7199.
  11. a b c d e f g Katzung, Bertram G. (2007). «11», Basic & Clinical Pharmacology, 9 edição, McGraw-Hill, pp. 250-253. ISBN 0071451536.
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Bibliografía

Enlaces externos

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