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Insulina

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Para outros usos deste termo, veja-se Insulinoterapia.
Insulin.jpg
Insulina
Identificadores
Símbolo INS
Entrez 3630
HUGO 6081
OMIM 176730
RefSeq NM_000207
UniProt P01308
Outros dados
Locus Cr. 11 p15.5

A insulina (do latín insula, "ilha") é uma hormona polipeptídica formada por 51 aminoácidos,[1] produzida e segregada pelas células beta dos islotes de Langerhans do páncreas, em forma de precursor inactivo chamado proinsulina. Esta passa ao aparelho de Golgi, onde se modifica, eliminando uma parte e unindo os dois fragmentos restantes mediante pontes disulfuro. A insulina intervém no aprovechamiento metabólico dos nutrientes, sobretudo com o anabolismo dos carbohidratos. Seu déficit provoca a diabetes mellitus e seu excesso provoca hiperinsulinismo com hipoglucemia.

Grande número de estudos demonstram que a insulina é uma alternativa segura, efectiva, bem tolerada e aceitada para o tratamento em longo prazo da diabetes tipo 1 e a diabetes tipo 2, inclusive desde o primeiro dia do diagnóstico.[2]

Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip, e J.J.R. Macleod da Universidade de Toronto, Canadá, descobriram a insulina em 1922 . O Doutor Banting recebeu o Prêmio Nobel de Fisiología ou Medicina por descobrir esta hormona.

Conteúdo

Funções

1.Preproinsulina (Lguia, B corrente, C corrente, A corrente); proinsulina consiste BCA, sem L 2.plegamiento espontáneo 3.Correntes A e B unidas por pontes sulfuros 4.Guia e a corrente C são cortadas 5.Restos de insulina

A insulina é uma hormona "anabólica" por excelencia: permite dispor às células do contribua necessário de glucosa para os processos de síntese com despesa de energia. Desta glucosa, mediante glucólisis e respiração celular obter-se-á a energia necessária em forma de ATP . Sua função é a de favorecer a incorporação de glucosa do sangue para as células: actua sendo a insulina libertada pelas células beta do páncreas quando o nível de glucosa em sangue é alto. O glucagón, ao invés, actua quando o nível de glucosa diminui e é então libertado ao sangue. Por sua vez, a Somatostatina, é a hormona encarregada de regular a produção e libertação tanto de glucagón como de insulina. A insulina produz-se no Páncreas nos "Islotes de Langerhans", mediante umas células chamadas Beta. Uma maneira de detectar se as células beta produzem insulina, é fazendo uma prova, para ver se existe péptido C em sangue. O péptido C liberta-se ao sangue quando as células Beta processam a proinsulina, a convertendo em insulina. Quando só entre um 10% e um 20% das células Beta estão em bom estado, começam a aparecer os sintomas da diabetes, passando primeiro por um estado prévio denominado lua de mel, no que o páncreas ainda segrega algo de insulina.

Genética

A proinsulina, precursora da insulina, é codificada pelo gene INS,[3] [4] [5] localizado no cromosoma 11p15.5.[6] Identificaram-se uma variedade de alelos mutantes na região que codifica ao gene. Também se descreveram várias sequências reguladoras a nível da região promotora do gene da insulina humana sobre a qual se unem os factores de transcrição. Em general, sabe-se que as caixas A se unem a factores Pdx1, que as caixas E se unem a NeuroD, as caixas C sobre MafA e que as sequências denominadas elementos de resposta ao cAMP se unem sobre os factores de transcrição CREB. Descobriram-se também vários silenciadores genéticos que inhiben a transcrição da insulina.

Sequências reguladoras e seus factores de transcrição para o gene da insulina.[7]
Sequências reguladoras Factores de transcrição
ILPR Par1
Caixa A5 Pdx1
Elemento regulatorio negativo (NRE)[8] Receptor glucocorticoide, Oct1
Caixa Z (sobrepuesto a NRE e C2) ISF
C2 Pax4, MafA(?)
E2 USF1/USF2
A3 Pdx1
A2 -
CAAT enhancer binding (CEB) (parcialmente sobrepuesto a A2 e C1) -
C1 -
E1 E2A, NeuroD1, HEB
A1 Pdx1
G1 -

Estrutura

Ilustração da configuração hexamérica da insulina, isto é, produzida por agregados de três pares de hormonas unidas entre si através da corrente B em presença de zinco, em forma antiparalela, não covalente, mas estável.[9]

Entre os vertebrados, a insulina conserva uma íntima similitud estrutural. Por exemplo, a insulina bovina difere da humana em sozinho três aminoácidos, enquanto a porcina difere só em um, portanto, as insulinas de procedência animal têm a mesma efectividad que a humana.[10] A insulina de certas espécies de peixes é o suficientemente similar à humana que é clinicamente efectiva para uso em humanos. Ainda a insulina do invertebrado Caenorhabditis elegans uma nematoda, é muito similar em estrutura, tem efeitos celulares muito parecidos e se produz de maneira análoga à dos humanos. De maneira que é uma proteína que se preservou ao longo da evolução do tempo, sugerindo seu papel fundamental no controle metabólico animal. O péptido C, produto do desdoblamiento da proinsulina, difere consideravelmente entre as diferentes espécies, pelo que, ainda que é também uma hormona, tem um papel secundário.

A conformación estrutural da insulina é essencial para sua actividade como hormona. A insulina é sintetizada e armazenada no corpo em forma de um hexámero, isto é, uma unidade composta por seis insulinas, enquanto sua forma activa é a de uma hormona monomérica, isto é, a molécula de insulina sozinha.[10] Seis moléculas de insulina permancen inactivas por longo tempo em sua forma hexamérica, como forma de armazenamento de disponibilidade rápida e protecção da altamente reactiva molécula de insulina. Dentro do aparelho de Golgi, a proinsulina é enviada ao interior de vesículas secretoras e de armazenamento ricas em Zn 2+ e Ca2+. Uma vez na vesícula formam-se espécies hexaméricas da proinsulina com duas átomos de zinco pela cada hexámero de proinsulina: (Zn2+)2(Ca2+)(Proin)6, as quais são posteriormente convertidas no hexámero de insulina: (Zn2+)2(Ca2+)(In)6—por acção de enzimas proteolíticas e produzindo também a proteína C.[11]

A conversão entre a forma hexamérica e a monomérica é uma das características fundamentais das fórmulas de inyección da insulina. O hexámero é bem mais estável que a hormona sozinha, pelo que seria uma apresentação mais prática, no entanto, o monómero é a forma mais reactiva da hormona porque sua difusão é bem mais rápida fazendo que não se tenha que administrar vários minutos (30-60) dantes das comidas.[12] A apresentação com a insulina mais reactiva dá-lhe aos diabéticos a opção de ter comidas diárias em horas mais flexíveis. Certos preparados de insulina têm variações em ao menos dois aminoácidos de maneira que quando a insulina se injecta, esta tenha uma menor tendência de formar agregados hexaméricos e sua acção seja rápida e seu efeito breve.

Síntese

Variações nos níveis de glucosa e insulina dantes e após as comidas diárias em um sujeito são.

Em mamíferos, a insulina sintetiza-se nas células beta do páncreas e liberta-se baixo a influência de vários estímulos, entre eles, a ingesta de proteínas e glucosa e seu passo ao sangue a partir dos alimentos digeridos. Muitos carbohidratos produzem glucosa, aumentando seus níveis no plasma sanguíneo e estimulando de imediato a libertação de insulina à circulação portal.[9] Também se demonstrou que a hormona de crescimento é capaz de aumentar a secresión de insulina humana.[13] Nas células alvo—principalmente no hígado, músculo e tecido adiposo—inicia-se uma transducción de sinais cujo efeito é o incremento na captación de glucosa e seu posterior armazenamento, evitando assim uma ascensão excessiva da glicemia postprandial.[14] Com a redução da concentração circulante de glucosa, degrada-se a insulina secretada, finalizando assim a resposta umas 2 ou 3 horas da ingesta.[9]

As células beta fazem parte de 3 milhões de islotes de Langerhans, que constituem a principal porção exocrina do páncreas, fazendo então que o páncreas seja fundamentalmente uma glándula exocrina. Por sua vez, as células beta constituem entre o 60 e o 80% dos islotes de Langerhans. A porção endocrina do páncreas só representa um 2% da massa da glándula.

Nas células beta, a insulina sintetiza-se a partir de proinsulina , uma molécula precursora, por acção de enzimas proteolíticas conhecidas como convertasas prohormonas, especificamente a convertasa proproteína 1 e a convertasa proproteína 2, bem como a exoproteasa carboxipeptidasa E.[15] Certas modificações exercidas sobre a proinsulina eliminam-lhe uma região do centro da molécula denominada péptido C ficando livres os extremos C-terminal e N-terminal. Estes extremos livres têm 51 aminoácidos ao todo e denominam-se correntes A (21 aminoácidos) e B (30 aminoácidos), os quais terminam unidas entre si por médio de enlaces disulfuro.[9] De modo que a proinsulina consta das correntes B-C-A e os gránulos secretorios libertam as três correntes simultanemamente.

A produção endógena de insluina é regulada em vários passos ao longo de uma rota sintética. Primeiro sobre a transcrição do DNA, especificamente a nível do gene da insulina. Depois a nível da estabilidade do ARNm e a nível da tradução do ARNm. Finalmente, também se regula a nível das modificações postransducción.

Demonstrou-se que a insulina e suas proteínas relacionadas são produzidas também dentro do cérebro e que níveis muito reduzidas destas proteínas podem estar sócias à doença de Alzheimer.[16] [17] [18]

Libertação da insulina

As células beta dos islotes de Langerhans libertam a insulina em duas fases. A primeira fase da libertação de insulina desencadeia-se rapidamente em resposta ao aumento dos níveis de glucosa no sangue. A segunda fase produz uma libertação sustentada e lenta de de as recém formadas vesículas que se activam independentemente da quantidade de açúcar no sangue.

Na primeira fase a libertação da insulina ocorre de maneira imediata:[19]

  1. A glucosa entra nas células beta através do transportador de glucosa GLUT2[12]
  2. A glucosa passa à glucólisis e o ciclo respiratório, onde se produzem, por oxidación , várias moléculas de ATP de alta energia
  3. Os canais de potasio (K+) dependentes dos níveis de ATP e, por tanto, dos níveis de glucosa em sangue, fecham-se e a membrana celular se despolariza[12] [19]
  4. Com a despolarización da membrana, os canais de calcio (Ca2+) dependentes de voltaje abrem-se e o calcio entra a célula[19]
  5. Um aumento no nível de calcio intracelular produz a activação de fosfolipasa C, que desdobla os fosfolípidos de membrana fosfatidil inositol 4,5-bifosfato em inositol 1,4,5-trifosfato e diacilglicerol[20]
  6. O inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) une-se aos receptores proteicos sobre a membrana do retículo endoplásmico (RE). Isto permite a libertação de Ca2+ do RE através dos canais IP3 aumentando mais ainda a concentração intracelular de calcio
  7. Estas quantidades significativamente maiores de calcio dentro das células provoca a libertação de insulina previamente sintetizada e armazenada nas vesículas secretoras

Este é o principal mecanismo para a libertação de insulina. Certa libertação de insulina ocorre ademais com a ingesta de alimentos, não só de glucosa ou hidratos de carbono, e as células beta são também em certa medida influenciadas pelo sistema nervoso autónomo. Os mecanismos de señalización que controlam estes vínculos não são do todo compreendidos.

Outras substâncias que podem estimular a libertação de insulina incluem os aminoácidos das proteínas ingeridas, a acetilcolina—libertada das terminações nervo vadio (sistema nervoso parasimpático)—, a colecistoquinina—secretada por células enteroendocrinas da mucosa intestinal—e o péptido insulinotrópico dependiende de glucosa (GIP). Três aminoácidos (alanina, glicina e arginina) actuam de maneira similar à glucosa alterando o potencial de membrana da célula beta. A acetilcolina desencadeia a libertação de insulina através da fosfolipasa C, enquanto a colecistoquinina actua através do mecanismo de adenilato ciclasa.

O sistema nervoso simpático, através da estimulação de receptores adrenérgicos alfa 2, como o demonstram os agonistas da clonidina ou a metildopa, inhiben a libertação de insulina. No entanto, cabe assinalar que a adrenalina circulante activará os receptores Beta 2 nas células beta dos islotes pancreáticos para promover a libertação de insulina. Isto é importante já que os músculos não podem beneficiar dos incrementos de glucosa no sangue como consequência da estimulação adrenérgica (aumento da gluconeogénesis e glucogenolisis com os níveis baixos da insulina em sangue: pelo glucagón) a não ser que a insulina está presente para permitir a translocación GLUT-4 a nível dos tecidos. Portanto, começando com a inervación directa, a noradrenalina inhibe a libertação de insulina através dos receptores alfa2 e, subsecuentemente, a adrenalina circulante proveniente da medula suprarrenal estimulará os receptores beta2-promovendo assim a libertação de insulina.

Quando o nível de glucosa se reduz ao valor fisiológico normal, a libertação de insulina das células beta freia ou se detém. Se os níveis de glucosa em sangue voltam-se inferior a esse nível, especialmente a níveis perigosamente baixos, a libertação de hormonas hiperglicémicas, a mais prominente das quais é o glucagón dos mesmos islotes de Langerhans mas de células alfa, obrigam à libertação de glucosa no sangue a partir dos armazenes celulares, principalmente o armazenamento de glucógeno nas células do hígado. Mediante o aumento de glucosa no sangue, as hormonas hiperglucémicas previnem ou corrigem a hipoglucemia que põe em perigo a vida do indivíduo. A libertação de insulina está fortemente inhibida pela hormona do estrés noradrenalina, o que conduz a um aumento dos níveis de glucosa em sangue durante momentos de estrés .

Provas de alteração da primeira fase de libertação de insulina podem-se detectar na prova de tolerância à glucosa, demonstrado por uma substancial elevação de nível de glucosa em sangue nos primeiros 30 minutos, um marcado descenso durante os seguintes 60 minutos, e uma constante ascensão de novo aos níveis de referência nas seguintes horas.

Classificação

Artigo principal: Insulinoterapia

Normalmente as insulinas sintéticas sintetizam-se por médio de engenharia genética através de DNA. Há um verdadeiro desacordo sobre a eficácia da insulina sintética comparada à insulina derivou das fontes animais.

Na diabetes tipo I, e em alguns casos no tipo II faz-se necessária a inyección de insulina para manter um nível correcto de glucosa em sangue. Existem os seguintes tipos de insulinas:

Em muitos casos combina-se o tratamento com estes tipos de insulina.

Também por sua zona de inyección as podemos classificar como:

Dependendo do retardante utilizado podemos classificar as insulinas da seguinte maneira:

Novos tipos de insulina

Os cientistas têm tentado por todos os meios conseguir tipos de insulina que não tenham que ser injectados, tentando assim fazer a vida dos doentes algo mais fácil.

Insulina inhalada

Em janeiro de 2006 aprovou-se pela Comissão Européia a primeira versão de insulina inhalada para o tratamento da diabetes tipo 1 e tipo 2. Tratava-se da primeira opção terapêutica inhalada e por tanto não inyectable desde a descoberta da insulina. Propôs-se como uma alternativa para aqueles pacientes que por diversas razões não toleravam aceptablemente um tratamento mediante inyecciones ou pastillas. Desde sua introdução, não se considerou por alguns tão eficaz como a tradicional (subcutánea), já que esta se mede em centímetros cúbicos (cc) e a actual, em unidades (UI). Ademais ao ser inhalada, não se sabe a quantidade exacta que se absorve. Este tipo de insulina poderia melhorar a qualidade de vida do paciente diabético e diminuir as inyecciones e o penoso e invasivo que resultam. Não está recomendada em meninos nem em idosos. Por outra parte, não excluiria de todas as inyecciones de insulina; os diabéticos insulinodependientes deveriam seguir pinchándose algumas vezes, seguindo a pauta de seu médico. A utilidade e valor da insulina inhalada era mais clara para quem desfrutam de menos inyecciones nas pernas, braços, abdomen, etc.

No entanto, em outubro de 2007, mal a uns meses de ter começado sua comercialização em Espanha, Pfizer, laboratório responsável de Exubera (nome comercial da insulina inhalada), decidiu a retirada do mercado mundial do produto por não ter satisfeito suas expectativas económicas.

Notícias sobre a insulina

Ultimamente descobriu-se que nas células mãe do cordão umbilical produz insulina. Um estudo realizado por pesquisadores estadounidenses e britânicos conclui que as células mãe obtidas do cordão umbilical de recém nascidos podem ser manipuladas para produzir insulina e que no futuro é possível que se empreguem para tratar a diabetes.

A investigação foi dirigida pelo Dr. Randall Urban, da University of Texas Medical Branch (Estados Unidos), quem explicam que foram os primeiros em conseguir cultivar grandes quantidades de células mãe e as dirigir para que se assemelhassem a células beta produtoras de insulina. A julgamento do Dr. Urban, "esta descoberta mostra-nos que temos o potencial de produzir insulina a partir de células mãe adultas para ajudar às pessoas com diabetes".

O estudo publica-se em "Cell Proliferation" e, segundo os pesquisadores, oferece uma alternativa ao uso de células mãe embrionaria.

Referências

  1. ↑ Ronald J. Gillespie; Aurelio Beltrán; David A. Humphreys; N. Colin Baird; Edward A. Robinson (1988). Química, Reverté S.A., pp. 550. ISBN 9788429171884.
  2. ↑ [Brooks (Reuters Health), citado por MedlinePlus] (setembro de 2009). «Médicos de EEUU derrubam mitos sobre a insulina» (em espanhol). Enciclopedia médica em espanhol. Consultado o 22 de setembro de 2009.
  3. ↑ «Entrez Gene: INS insulin».
  4. ↑ Bell GI, Pictet RL, Rutter WJ, Cordell B, Tischer E, Goodman HM (March 1980). «[Expressão errónea: operador < inesperado Sequence of the human insulin gene]». Nature 284 (5751):  pp. 26–32. doi:10.1038/284026a0. PMID 6243748. 
  5. ↑ Moreno Esteban, Basilio; Susana Monereo Megías e Julia Álvarez Hernández (2000). Obesidad, 2dá edição (em espanhol), Edições Díaz de Santos, pp. 94. ISBN 847978430X.
  6. ↑ Rocha, Alfredo Jácome (2005). Fisiología endocrina, 2dá edição (em espanhol), Academia Nal. De Medicina, pp. 34. ISBN 9589731295.
  7. ↑ Melloul D, Marshak S, Cerasi E (2002). «[Expressão errónea: operador < inesperado Regulation of insulin gene transcription]». Diabetologia 45 (3):  pp. 309–26. doi:10.1007/s00125-001-0728-e. PMID 11914736. 
  8. ↑ Jang WG, Kim EJ, Park KG, Park YB, Choi HS, Kim HJ, Kim YD, Kim KS, Lê KU, Lê IK (2007). «[Expressão errónea: operador < inesperado Glucocorticoid receptor mediated repression of human insulin gene expression is regulated by PGC-1alpha]». Biochem. Biophys. Rês. Commun. 352 (3):  pp. 716–21. doi:10.1016/j.bbrc.2006.11.074. PMID 17150186. 
  9. ↑ a b c d EYZAGUIRRE C, Francisca e CODNER, Ethel. Análogos de insulina: em busca da substituição fisiológico. Rev. méd. Chile [on-line]. 2006, vol.134, n.2 [citado 2009-08-01], pp. 239-250 . Disponível em: [1]. ISSN 0034-9887.
  10. ↑ a b Lüllmann, Heinz; Klaus Mohr (2006). Atlas de Farmacología (em espanhol), Elsevier, Espanha, pp. 264. ISBN 8445811606.
  11. ↑ Dunn, M. F. (agosto 2005). «Zinco-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer - a review». BioMetals 18 (4):  pp. 295–303. http://www.ingentaconnect.com/content/klu/biom/2005/00000018/00000004/00003685?crawler=true. Consultado o 1 de agosto de 2009. 
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  17. ↑ Steen E, Terry BM, Rivera EJ, Cannon JL, Neely TR, Tavares R, Xu XJ, Wands JR, do Monte SM (February 2005). «Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease--is this type 3 diabetes?». J. Alzheimers Dis. 7 (1):  pp. 63–80. PMID 15750215. http://iospress.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1387-2877&volume=7&número=1&spage=63. 
  18. ↑ a b c Kumar, Vinay; Ramzi S. Cotran e Stanley L. Robbins (2005). Patologia humana, 7ma edição (em espanhol), Elsevier, Espanha, pp. 1195. ISBN 8481748412.
  19. ↑ Berg, Jeremy; Lubert Stryer, John Tymoczko (2005). Bioquímica, 7ma edição (em espanhol), Reverté, pp. 1051. ISBN 8429176004.

Veja-se também

Enlaces externos

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