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Metformina

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Metformina chemical structure
Metformin3d.png
Metformina

Wikipedia NO es un consultorio médico Aviso médico

Nome (IUPAC) sistémico
Diamida N,N-dimetilimidodicarbonimidico
Identificadores
Número CAS 657-24-9
Código ATC A10BA02
PubChem 4091
DrugBank APRD01099
ChEBI  ?
Dados químicos
Fórmula C4H11N5 
Peso mol. 129.164 gr/mol
165.63 gr/mol (hidrocloruro)
SMILES CC1(C)SC2C(NC(=Ou)CC3=C
C=CC=C3)C(=Ou)N2C1C(Ou)=Ou
Dados físicos
Densidade 1,41 g/cm³
Ponto de ebullición 97 °C (207 °F)
Solubilidad em água 0,285 mg/ml (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 50 a 60% em ayunas
União proteica 50 - 80%, principalmente albúmina
Metabolismo Nenhuma
Vida média 6.2 horas
Excreción Excreción renal activa
Considerações terapêuticas
Cat. gravidez

C(AU) B(Estados Unidos)

Estado legal


?(UK) -only(Estados Unidos)

Vias adm. Oral

A metformina, ou o preparado comercial clorhidrato de metformina, é um medicamento antidiabético de aplicação oral do tipo biguánido.[1] Utiliza-lho comummente no tratamento e a prevenção da diabetes mellitus tipo 2, também conhecida como diabetes não insulinodependiente, particularmente em pacientes com sobrepeso, bem como em meninos[2] e pessoas que apresentam uma função renal normal. Indica-se por si sozinha como adyuvante do exercício físico e a dieta em pacientes cuja hiperglicemia não pode ser controlada só com modificações na dieta.[1]

A metformina é tão efectiva reduzindo os níveis elevados de glucosa em sangue como as sulfonilureas, as tiazolidinedionas e a insulina.[3] A diferença de muitos outros antidiabéticos, por se sozinha, a metformina não produz hipoglucemia. A metformina também reduz os níveis de LDL e triglicéridos circulantes no sangue e pode ajudar a perder peso.[4] Para o ano 2009, a metformina era um de duas antiglicemiantes orales que pertencem à lista modelo de medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde, junto com a glibenclamida,[5] e é o único medicamento conhecido capaz de prevenir as doenças cardiovasculares sócias à diabetes.[6]

Não se recomenda ultrapassar os 2,0 g de metformina ao dia. Para evitar ao máximo as reacções adversas indica-se a metformina a doses baixas e consumir durante as comidas. Alguns preparados comerciais combinam a metformina com clorpropamida ou nateglinida.

Conteúdo

História

Os antidiabéticos tipo biguanida, incluindo a fenformina e buformina, já retiradas do mercado, têm sua origem histórica em uma planta (Galega officinalis) conhecida desde faz séculos na medicina popular por sua capacidade de reduzir os efeitos da diabetes.[7] Em 1918 se redescubrió a utilidade da planta como tratamento hipoglucemiante, se identificando três derivados da guanidina: monoguanidinas (galegina), diguanidinas (sintalina) e biguanidas, formadas pela união de duas moléculas de guanidina e a eliminação de um radical amino.[8] A metformina foi descrita na literatura científica por Emil Werner e James Bell em 1922 , como um metabolito que aparece na síntese de N, N - dimetilguanidina.[9] [10] Em 1929 Slotta e Tschesche[11] descobriram sua acção de diminuição dos níveis de glucosa em sangue de coelhos, assinalando que era o mais potente dos análogos da biguanida até então estudado. Como ocorreu com outros análogos da biguanida, os resultados de Slotta e Tschesche passaram ao esquecimento, eclipsados fundamentalmente pela insulina.[12]

Com o tempo, o interesse na metformina reapareceu ao final da década de 1940. Depois, em 1950 demonstrou-se que a metformina, a diferença de outros compostos similares, não causava uma diminuição na pressão arterial e a frequência cardíaca nos animais de experimentación.[13] Nesse mesmo ano, um prominente médico filipino, Eusebio E. Garcia,[14] utilizou a metformina, que chamou «fluamina», para tratar a gripe e assinalou que o medicamento conseguia baixar os níveis de açúcar em sangue até limites fisiológicos nos pacientes tratados e sem toxicidad. García também lhe atribuiu à metformina acções bacteriostáticas, antivirais, antipalúdicas, antipiréticas e analgésicas.[15]

Enquanto treinava no Hospital da Pitié-Salpêtrière, o diabetólogo francês Jean Sterne, estudou as propriedades antihiperglucémicas da galegina, um alcaloide isolado da mesma planta Galega officinalis, estruturalmente relacionada com a metformina, e que tinha sido usado como antidiabético prévio ao aparecimento das sintalinas.[8] Posteriormente, enquanto trabalhava nos laboratórios Aron em Paris , Sterne encontrou motivação no relatório de García e trabalhou em base às bondades da metformina sobre o açúcar no sangue. Sterne foi o primeiro em usar a metformina em seres humanos como terapia para o tratamento da diabetes e acuñó o nome de «glucofago» (comedor de glucosa) com o que nomeou ao fármaco e finalmente publicou seus resultados em 1957 .

Foi sozinho com a retirada de outras biguanidas na década de 1970 que se difundiu um amplo interesse na metformina. A metformina foi aprovada no Canadá em 1972, mas não recebeu a aprovação pelas autoridades apropriadas nos Estados Unidos senão até 1995. Recentemente estudou-se o uso da metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 1,[16] bem como os bejeficios sobre a saúde de pessoas sem diabetes.[17]

Mecanismo de acção

A metformina é um antihiperglicemiante mas não actua como hipoglicemiante pelo que não produz hipoglucemia.[18] O mecanismo exacto pelo qual a metformina actua no tratamento da diabetes é incerto, apesar de seus benefícios terapêuticos amplamente conhecidos. A metformina não afecta a secreción do páncreas, no entanto, não é activa em ausência da insulina.[18] Parece ser que actua principalmente reduzindo a gluconeogénesis hepática, mas também reduz a absorción de glucosa por parte do tracto gastrointestinal ao mesmo tempo que incrementa a sensibilidade à insulina por médio do aumento na utilização da glucosa por parte de tecidos periféricos,[18] ao aumentar a actividade IP3 quinasa do receptor de insulina.[19] O paciente diabético média com diabetes tipo 2 tem um ritmo de gluconeogénesis três vezes maior ao normal, e aparentemente a metformina reduz esta situação em mais de um terço.[20] A metformina não é metabolizada, senão que se excreta na urina com um tempo médio de eliminação de 6,2 horas.

O consumo deste medicamento por parte das mulheres que sofrem transtornos ovulatorios, provoca uma perda de importância, bem como uma melhora tanto na ovulación como na fertilidad, uma diminuição na taxa de abortos e de diabetes gestacional.[21] Nestas pacientes, a administração de metformina reduz os níveis da hormona luteinizante, bem como sua libertação aguda induzida por agonistas da hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),[19] provavelmente por diminuição da actividade do citocromo P450C17 ovárica e adrenal.

A metformina também melhora o perfil de dislipidemia característico da maioria de pacientes diabéticos, reduzindo os valores de triglicéridos , bem como o VLDL e LDL e, em ocasiões, tem aumentado a concentração de HDL .[18]

Efeito sobre o hígado

A metformina melhora a hiperglicemia sobretudo através de sua repressão da produção hepática de glucosa, isto é, a gluconeogénesis hepática.[3] A metformina activa a proteína cinasa dependente de AMP (AMPK, por suas siglas em inglês), uma enzima hepática que desempenha um papel importante na señalización da via da insulina, o manejo energético do corpo inteiro e o metabolismo da glucosa e as gorduras.[22] A activação da AMPK é necessária para o efeito inhibitorio da metformina sobre a produção de glucosa pelas células hepáticas.[23] Uma investigação publicada em 2008 dilucidó com mais clareza o mecanismo de acção da metformina, demonstrando que a activação de AMPK é necessária para um aumento na expressão do factor de transcrição «SHP», que a sua vez inhibe a expressão dos genes gluconeogénicos hepáticos PEPCK e GLC-6-Passe.[24] A metformina utiliza-se frequentemente em investigações como agonista da AMPK. O mecanismo pelo qual as biguanidas incrementam a actividade de AMPK segue sendo incerto, no entanto, as investigações sugerem que a metformina aumenta a quantidade de adenosín monofosfato (AMP) citosólico, em oposição a variações no AMP total ou da relação AMP total/ATP.[25]

Farmacocinética

A metformina é um fármaco antihiperglicemiante útil no manejo da diabetes mellitus tipo 2. A metformina administra-se por via oral onde sua absorción é lenta e incompleta e ocorre principalmente no intestino delgado.[26] Após seu absorción gastrointestinal, distribui-se rapidamente aos tecidos corporales periféricos (300–1000 L após uma sozinha dose oral) como praticamente não se une às proteínas plasmáticas.[18] O estado estacionário costuma atingir ao cabo de um ou dois dias.[27] Tem uma biodisponibilidad do 50 ao 60% e a concentração máxima no plasma sanguíneo (Cmax) observa-se entre 2 e 4 horas após sua administração.[26] [27] [28] Não é metabolizada no hígado ou o tracto gastrointestinal, pelo que se excreta inalterada através do riñón (o 90% em aproximadamente 12 horas), com uma vida média de eliminação que fluctúa entre 1,5 e 4,5 horas pelo que deve se administrar 2 a 3 vezes ao dia.[18]

A síntese química da metformina, descrita originalmente em 1922 e reproduzida posteriormente em vários estudos e publicações, consta da reacção de clorhidrato de dimetilamina com a 2-cianoguanidina (diciandiamida) e calor.[29]

De acordo com o procedimento descrito na patente de 1975,[30] bem como a Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia,[31] dissolvem-se quantidades equimolares de dimetilamina com 2-cianoguanidina em tolueno , arrefecendo com o fim de produzir uma solução concentrada ao qual se lhe acrescenta uma quantidade equimolar de cloruro de hidrógeno. A mistura começa a ferver por si sozinha, o qual, após se arrefecer, precipita hidrocloruro de metformina com um rendimento de 96%.

Indicações clínicas

A metformina melhora o controle de pacientes obesos com hiperglicemia e diminui o risco de complicações cardiovasculares nestes indivíduos.[32]

A metformina tem sido prescrita fundamentalmente em pacientes cuja hiperglicemia deve-se à ineficaz acção da insulina, isto é, a síndrome de resistência à insulina acompanhado ou não de obesidad.[33] Dado que a metformina não actua sobre a insulina e evita o aumento de importância nem provoca hipoglucemia, oferece evidentes vantagens sobre a insulina e as sulfonilureas no tratamento da hiperglicemia neste grupo de pacientes.[34] Documentou-se a hipoglicemia durante a administração de metfromina durante o exercício intenso, mas é uma eventualidade extremamente rara.[35] Ocasionalmente notou-se uma leve diminuição do peso em pacientes que tomam metformina,[36] bem como dos níveis de triglicéridos e colesterol LDL[37] e contribui à adherencia a uma dieta hipocalórica reduzindo o desejo anormal de comer alimentos quando não se tem necessidade.[38]

O grupo de estudo UKPDS (do inglês, United Kingdom Prospective Diabetes Study) com pacientes com sobrepeso e diabetes,[39] informou de que a terapia com metformina diminui o risco de transtornos macrovasculares e microvasculares,[40] em contraste com os outros grupos de fármacos, que só modificam a morbilidad microvascular,[33] sendo o único medicamento antidiabético que se demonstrou que oferece protecção contra as complicações cardiovasculares da diabetes.[41] A metformina também se indica para seu uso em combinação com insulina ou secretagogos tiazolidindionas em diabéticos tipo 2 nos que monoterapia oral resulta insuficiente.[42] A metformina é útil na prevenção da diabetes tipo 2, o «Programa de Prevenção de Diabetes» chegou à conclusão de que a metformina é eficaz na prevenção do debut da diabetes tipo 2 em pacientes de média idade, os indivíduos obesos com intolerância à glucosa e hiperglucemia em ayunas. Curiosamente, a metformina não previne a diabetes em pacientes prediabéticos de maior idade e em boas condições físicas.[33]

A metformina está a utilizar-se a cada vez mais em pacientes com a síndrome de ovario poliquístico (SOP),[43] a esteatohepatitis não alcohólica (EHNA)[44] e a pubertad precoz,[45] três doenças que apresentam resistência à insulina. No entanto, estas indicações consideram-se ainda em etapa experimental. Ainda que a metformina não tem licença para seu uso em pacientes com SOP, o Instituto Nacional para a Saúde e a Excelencia Clínica do Reino Unido recomenda que as mulheres com SOP e um índice de massa corporal superior a 25 recebam a terapia com metformina, quando outras terapias não tem produzido resultados favoráveis.[46] O benefício de metformina em EHNA não tem sido amplamente estudado e pode que seja só um efeito temporário.[47] A metformina pode reduzir o ganho de importância em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos.[48]

Efeitos secundários

Arquivo:Congestive heart failure x-ray.png
Radiografia de tórax que mostra uma silhueta cardíaca aumentada de tamanho em uma paciente de 28 anos com insuficiencia cardíaca, uma das contraindicaciones para a administração da metformina, junto com a insuficiencia renal.[40]

Ainda que trata-se de um medicamento seguro e provado que rara vez se associa a efeitos secundários graves,[2] ao uso da metformina se lhe conhecem vários possíveis efeitos secundários nocivos.

Gastrointestinales

A metformina pode provocar problemas gastrointestinales, tais como diarrea, náuseas, dor estomacal, anorexia e vómitos;[18] a ingesta da metformina junto com a comida possivelmente reduz tais problemas. Uma percentagem pequena de pessoas experimentam uma alteração do sentido do gosto que toma a forma de um molesto sabor metálico. De todos os medicamentos antidiabéticos, a metformina é a que tem reportado o maior número de moléstias gastrointestinales.[37] Em um ensaio clínico de 286 sujeitos, 53,2% dos 141 que receberam metformina de libertação imediata (em contraste com o placebo) reportaram diarrea, em frente ao 11,7% para o placebo, e o 25,5% informou de náuseas / vómitos, em frente ao 8,3% para os de placebo .[49]

Algumas das moléstias gastrointestinales podem resultam graves para os pacientes, especialmente quando se inicia a administração da metformina, ou quando se aumenta a dose. O mal-estar pode ser evitado em um princípio por doses baixas (1 a 1,7 gramas ao dia) e aumentar a dose gradualmente. As moléstias gastrointestinales, após um uso constante e prolongado da metformina, resultam muito menos frequentes.

O uso em longo prazo de metformina associou-se com um aumento dos níveis de homocisteína[50] e a malabsorción de vitamina B12,[51] [52] especialmente em pessoas com um contribua baixo de calcio .[40] As doses mais altas e um uso prolongado associa-se com aumento da incidencia da deficiência de vitamina B12, e alguns pesquisadores recomendam o cribado ou estratégias de prevenção dessa deficiência nutricional.[53]

Acidosis láctica

Outro possível efeito secundário, mais raro mas mais grave, é a acidosis láctica, identificable por uma sensação de debilidade e mal-estar geral sócia com o agregado excessivo de ácido láctico no sangue.[54] O risco de uma acidosis láctica não se aumenta com a administração de metformina em pessoas que não tenha factores de risco conhecidos, tais como a insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca ou insuficiencia hepática.[55]

Acha-se que a razão da acidosis láctica seja um aumento na respiração anaeróbica intestinal, normalmente, o hígado poderia converter este agregado de lactato em glucosa através da gluconeogénesis, mas é esta mesma via que a metformina inhibe.[3] Qualquer condição que pode precipitar a acidosis láctica contraindica o uso de metformina.

Tudo paciente em tratamento com metformina deverá suspender o medicamento ao menos 48 horas dantes de submeter a uma operação quirúrgica.[54] O fármaco deve ser completamente depurado após suspender a metformina às 48 horas que precedem a cirurgia. Esta é uma medida profiláctica, em um esforço por reduzir o risco de acidosis láctica que pode ser secundária às complicações de procedimentos quirúrgicos, tais como hipotensión, infarto de miocardio, ou choques séptico.[56]

Contraindicaciones

A metformina está contraindicada nas pessoas com qualquer condição de que poderia aumentar o risco de acidosis láctica, incluindo transtornos renales com níveis de creatinina a mais de 1.5 mg/dl em homens e 1.4 mg/dl em mulheres[40] [57] [58] (ainda que este é um limite arbitrário), doença pulmonar e doença hepática. A insuficiencia cardíaca tem sido considerada uma contraindicación para o uso de metformina,[57] ainda que uma revisão sistémica em 2007 mostrou que a metformina é o único medicamento antidiabético oral que não se associa com dano em pessoas com insuficiencia cardíaca.[59] A limitação em idosos maiores de 75 anos fundamenta-se na função renal, que se espera tenha uma taxa de filtrado glomerular maior de 60 ml/min.[40]

Recomenda-se que a metformina seja suspensa temporariamente dantes de qualquer estudo radiográfico de contraste yodados (como no caso da TAC ou angiografía com contraste), como colorante de contraste que afectará de maneira temporário a função renal, causando de forma indirecta uma acidosis láctica por retenção de metformina no corpo. Recomenda-se que a metformina se retome após dois dias, supondo que a função renal seja normal.[60] [61] Em pacientes com insuficiencia renal aguda a metformina acumula-se e aparece uma acidosis láctica que pode ser fatal.[57]

A metformina não está contraindicada em pacientes durante a lactancia materna.[62] Não se notou um aumento em deformidades congénitas em pacientes que tomaram metformina durante o primeiro trimestre da gravidez.[62]

Sobredosis

Uma revisão nos Estados Unidos durante 5 anos a respeito de sobredosis intencionales ou acidentais com metformina reportada por centros de controle de envenenamientos concluiu que os efeitos adversos severos nestes casos não eram frequentes, ainda que os indivíduos idosos pareciam ter um risco maior, bem como pacientes com doenças subjacentes graves.[63] Ainda que a incidencia de casos graves costuma ser menor ao 1% entre os pacientes com sobredosis, a mortalidade nesses casos graves pode chegar ao 50%.[57] Reportou-se na literatura sobredosis intencionales com até 63 g de metformina.[64] As sobredosis acidentais costumam estar relacionados com a administração do fármaco em pacientes com insuficiencia renal. A pior complicação que atenta contra a vida nestes casos de sobredosis é a acidosis láctica, caracteriza por uma elevada concentração de lactato sanguíneo (> 45 mg/dl ou 5 mmol/l).[57]

Os principais sintomas de sobredosis são, entre outros: cansaço extremo, debilidade, vómitos e mal-estar ou dor estomacal, perda do apetito, respiração profunda e agitada, falta de alento, mareos, frequência cardíaca anormalmente rápida ou lenta, dor muscular e sensação de frio.[54] O tratamento de uma sobredosis com metformina costuma ser baseado em medidas gerais, ainda que pode incluir-se a administração de bicarbonato para melhorar a acidosis, bem como hemodiálisis regular ou hemofiltración contínua com o fim de rapidamente remover o excesso de metformina e corrigir a acidosis.[65] [66]

Combinação com outros fármacos

As sementes de Aristolochia clematitis contêm compostos que causam nefropatía,[67] pelo que não se deve combinar a metformina com pastillas para emagrecer que contenham Arisolochia.

A metformina pode-se combinar com rosiglitazona e gliburida quando o fármaco junto à dieta e exercício não proporcionem um controle glucémico adequado.[54] A combinação com rosiglitazona nos Estados Unidos pela fábrica de GlaxoSmithKline foi suspensa por aproximadamente em um ano por violação de boas práticas de manufactura.[68] A indicação de ambas drogas continua sendo recetada em forma combinada ou em tomadas separadas.

Terapia combinada

A metformina tem sido usada eficazmente em combinação com outros medicamentos, incluindo a insulina, as sulfonilureas e as tiazolidinedionas. Por exemplo, nos Estados Unidos, a metformina também está disponível em combinação com pioglitazona, a sulfonilurea glipizida, com a glibenclamida, com a sitagliptina, uma inhibidora da dipeptidil peptidasa-4, e com a repaglinida, uma meglitinida. As formulaciones genéricas disponíveis incluem a combinação metformina/glipizida e metformina/glibenclamida. Uma formulación genérica de metformina/rosiglitazona tem recebido aprovação tentativa pela Administração de Drogas e Alimentos (FDA) estadounidense, e espera-se que cheguem ao mercado a princípios de 2012.[69]

A importância da terapia combinada é que, à medida que progride a diabetes mellitus tipo 2, resulta difícil manter os níveis normais de glucosa em sangue com um sozinho fármaco, isto é, com a «monoterapia».[70] À medida que progride a diabetes tipo 2 e o tratamento com sulfonilureas perde potência, o controle da glicemia melhora significativamente com o acrescentar metformina à terapia, refletindo-se.

Uma das combinações mais empregadas na actualidade como pautas antidiabéticas é a metformina com uma sulfonilurea, tanto em pacientes com ou sem sobrepeso e com mau controle metabólico. Costuma-se indicar dose de metformina de 850 mg diários divididos em duas dose com doses variáveis da sulfonilurea, pelo geral chega-se à dose máxima.[70]

A metformina combinada com glinidas costuma melhorar os níveis da hemoglobina glicosilada em ao redor de 1%. Esta combinação é indicada para casos em que predominan níveis elevados de glucosa em sangue após a comida em pacientes que têm estado em monoterapia com glinida ou metformina sozinha. Pode-se administrar em pacientes com ou sem sobrepeso.

A metformina e pioglitazona usa-se em pacientes obesos mau controlados com monoterapia porque o efeito aditivo dos dois medicamentos tem especial efeito em sujeitos com predominio de resistência à insulina, como ocorre em pacientes com sobrepeso e obesos.

Interacções

A glucosamina pode fazer descer a efectividad da metformina e outros fármacos empregados no tratamento da diabetes.[71] A erva chinesa para emagrecer telefonema Aristolochia costuma ser nefrotóxico e com frequência encontra-se contaminado com fármacos hipoglucemiantes, incluindo a mesma metformina ou o análogo fenformina, portanto a combinação com hipoglucemiantes não é recomendada.[72] Notou-se um aumento na taxa de mortalidade relacionada com a diabetes em pacientes que tomam metformina com sulfonilureas em contraposição com os que tomaram a metformina isoladamente.[32]

Deve-se consultar com um especialista qualificado se vai tomar-se a metformina em combinação com certos medicamentos como os antibióticos da família de aminoglucósidos , um inhibidor da enzima convertidora de angiotensina para o tratamento da hipertensión arterial, antiinflamatorios não esteroideos, incluindo o ibuprofeno, diuréticos, medicamentos de quimioterapia contra o cancro ou medicamentos para tratar o vírus da inmunodeficiencia humana.[54]

O antagonista dos receptores H2 cimetidina causa um incremento na concentração plasmática de metformina, mediante a redução da depuração da metformina pelos riñones.[73] Tanto a metformina como a cimetidina se eliminam do corpo por secreción tubular, e ambos, em particular a forma catiónica (ónus positivo) da cimetidina, podem competir pelo mesmo mecanismo de transporte tubular.[74] Um pequeno estudo duplo cego aleatório, encontrou que o antibiótico cefalexina também aumenta as concentrações de metformina por um mecanismo similar.[75] Teoricamente, outros medicamentos de natureza catiónica podem produzir o mesmo efeito.[74]

Apresentação

A metformina vem em apresentações de 500, 850 e 1.000 mg e administra-se a uma dose de 500 mg até um máximo de 2,55 g diários, com a menor dose inicial recomendada. Uma terapia típica seria começar com um único comprimido de 500 mg dada com o café da manhã por vários dias. Se tolera-se sem moléstias gastrointestinales e a hiperglicemia persiste, costuma-se acrescentar um segundo comprimido de 500 mg com a comida do jantar. Se resulta necessária aumentar a dose após 1 semana, podem-se agregar outros 500 mg a ser tomada ao meio dia,[76] ou bem se pode indicar o comprimido com a concentração de 850 mg duas vezes ao dia ou inclusive três vezes ao dia (a dose máxima recomendada) de ser necessário. A dose deve ser sempre dividida, já que a ingestión a mais de 1.000 mg em qualquer momento pelo geral provoca importantes efeitos secundários gastrointestinales.

A metformina pode-se encontrar no mercado mundial tanto como diferentes formulaciones genéricas, como em distribuição baixo os nomes farmacêuticos: Glafornil®, Efficib ou Janumet e em outros países:

Veja-se também

Referências

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