Miastenia gravis

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Miastenia gravis Classificação e recursos externos
Aviso médico

Vista de uma união neuromuscular: 1. axón 2. Motor end-plate 3. fibra muscular 4. miofibrilla
CIE-10	G 70.0; g 70
CIE-9	358.0
OMIM	254200
DiseasesDB	8460
Medline	Procurar em Medline (em inglês)
MedlinePlus	000712
eMedicine	neuro/{{{eMedicineTopic}}} emerg 325, med 3260, gravidez oph 263
MeSH	D009157

Sinónimos

Reconstrução informática da estrutura da acetilcolinesterasa.

A miastenia gravis (MG) é uma doença neuromuscular autoinmune e crónica caracterizada por graus variáveis de debilidade dos músculos esqueléticos (os voluntários) do corpo. A denominação prove do latín e o grego, e significa literalmente «debilidade muscular grave».

Debuta com um quadro insidioso de perda de forças, que rapidamente se recuperam com o descanso mas que reaparece ao reiniciar o exercício. Costuma iniciar nos músculos perioculares. Em poucas ocasiões o início é agudo.

O nome é já inadequado, de quando não existia tratamento pois com as terapias actuais a maioria dos casos de miastenia gravis não são, para nada, graves como seu nome indica. De facto, para a maioria de pacientes com miastenia gravis, a esperança de vida não diminui por causa de seu transtorno.

A característica principal da miastenia gravis é uma debilidade muscular que aumenta durante os períodos de actividade e diminui após períodos de descanso. Certos músculos, tais como os que controlam o movimento dos olhos e as pálpebras, a expressão facial, a masticación, a fala e a deglución (engolir) com frequência se vêem afectados por este transtorno. Os músculos que controlam a respiração e os movimentos do pescoço e das extremidades também podem se ver afectados, mas, felizmente, mais tardiamente.

Conteúdo

1 Etiología e fisiopatología
2 Diagnóstico
3 Tratamento
4 Fármacos anticolinesterásicos
5 Timectomía
6 Fármacos inmunosupresores
- 6.1 Corticoterapia
- 6.2 Outros fármacos inmunosupresores
7 Plasmaféresis
8 Inmunoglobulina intravenosa
9 Tratamento da crise miasténica
10 Aspectos importantes
11 Miastenia Gravis, casos famosos
12 Bibliografía
13 Referências

Etiología e fisiopatología

A miastenia gravis é causada por um defeito na transmissão dos impulsos nervosos aos músculos. Ocorre quando a comunicação normal entre o nervo e o músculo se interrompe na união neuromuscular, o lugar em onde as células nervosas se ligam com os músculos que controlam.

Normalmente, quando os impulsos percorrem o nervo, as terminações nervosas secretan uma substância neurotransmisora telefonema acetilcolina. A acetilcolina desloca-se através da sinapsis neuromuscular, e adere-se aos receptores de acetilcolina, na membrana pós-sináptica. Os receptores activam-se e geram uma contracção do músculo.

Na miastenia gravis, os anticuerpos bloqueiam, alteram, ou destroem os [receptores nicotinicos]muscarínico de acetilcolina na união neuromuscular, o qual evita que ocorra a contracção muscular. Estes anticuerpos são produzidos pelo próprio sistema inmunitario do corpo. Portanto, a miastenia gravis é uma doença autoinmune, porque o sistema inmunitario, que normalmente protege ao corpo de organismos externos, se ataca a si mesmo por erro. Ademais, demonstrou-se que as dobras pós-sinápticos estão alisados ou <<simplificados>>, diminuindo a eficácia da transmissão. A acetilcolina é liberta normalmente, mas os potenciais gerados são de intensidade inferior à necessária.

Os mecanismos pelos quais os anticuerpos diminuem o número de receptores são três:

Degradação acelerada por enlaces cruzados e endocitosis precoz dos receptores.
Bloqueio do lugar activo do receptor.
Lesão da membrana muscular pós-sináptica pelos anticuerpos em colaboração com o sistema do complemento.

Os anticuerpos são do tipo IgG dependentes de linfócitos T, pelo que o tratamento inmunosupresor constitui um alvo terapêutico.

Por outro lado, a actividade repetida acaba diminuindo a quantidade de acetilcolina libertada (o que se conhece como agotamiento presináptico). Também implica uma activação a cada vez menor de fibras musculares por impulso sucessivo (fadiga miasténica). Estes mecanismos explicam o aumento da fadiga depois do exercício, e a estimulação decreciente no electromiograma.

A glándula da fraude, situada na área superior do peito embaixo do esternón (osso no centro do peito), desempenha um papel importante no desenvolvimento do sistema inmunitario durante a etapa fetal. Suas células formam uma parte do sistema inmunitario normal do corpo. A glándula é bastante grande nos meninos, cresce gradualmente até a pubertad e depois reduz-se em tamanho até ser substituída por tecido graso com a idade. Nos adultos que padecem de miastenia gravis, a glándula da fraude é anormal. Contém certos racimos de células inmunológicas características de uma hiperplasia linfoide, uma condição que geralmente se apresenta somente no bazo e os ganglios linfáticos durante uma resposta inmunológica activa. Um 10% dos pacientes que padecem de miastenia gravis desenvolvem timomas. Os timomas geralmente são benignos, mas podem chegar a ser malignos. Costumam ser pelo aparecimento de células mioides (similares a miocitos ), que também podem actuar como produtoras do autoantígeno, e gerar uma reacção autoinmune contra a fraude.

Não se entendeu completamente a relação entre a glándula da fraude e a miastenia gravis. Os cientistas acham que é possível que a glándula da fraude gere instruções incorretas sobre a produção de anticuerpos receptores de acetilcolina, criando assim o ambiente perfeito para um transtorno na transmissão neuromuscular. No entanto, sim demonstrou-se que o 65% dos pacientes miasténicos têm uma fraude anómalo, e o 65% o têm hiperplásico.

Diagnóstico

Clínica: com base aos Signos e Sintomas, e segundo a gravidade encontramos:

Cansaço agudo, falta de força muscular
A queda de um ou ambos pálpebras (ptosis)
Visão nublada ou dupla (diplopía) em consequência da debilidade dos músculos que controlam os movimentos oculares
Marcha instável ou irregular, debilidade nos braços, as mãos, os dedos, as pernas e o pescoço
Dificuldade para subir escadas
Mudança na expressão facial, dificuldade para sorrir e gesticular
Dificuldade para deglutir alimentos (sólidos: já seja pela falta de força para mastigar e líquidos, como a água por exemplo, em consequência à falta de força para engolir)
Dificuldade para respirar
Transtornos na fala (disartria). A voz sai como "gangosa" em consequência da falta de força nas sensatas vogais, a língua, etc.

Prova farmacológica: Principalmente utiliza-se a Prova com cloruro de edrofonio (prova de Tensilon) endovenoso a qual tem uma sensibilidade do 80 a 95% em pacientes com miastenia gravis apresentando melhoria imediata sobretudo ante sua facies característica. A dose inicial é de 1 mg, seguida de 2,3 e 5 mg, em intervalos de 3 a 5 minutos. Para poder controlar sintomas grastrointestinales (ou em casos menos frequentes bradicardia e hipotensión) é necessário ter a mão uma jeringa com atropina. Um 20% dos pacientes com MGO tem uma prova falsa negativa.

Provas electrofisiológicas: Baseia-se na estimulação eléctrica repetitiva de diferentes nervos para detectar uma alteração da transmissão neuromuscular. O estudo realiza-se aplicando de quatro a seis estímulos a uma frequência de 2 Hz, dantes e após 30 segundos de exercício. Repetem-se estes estímulos em intervalos de 1 minuto até 5 minutos após finalizado o exercício. A prova considera-se positiva quando existe uma diferença de amplitude a mais de 10% entre o primeiro e quinto potencial evocado. Esta prova não é especifica da Miastenia já que pode ser positiva em outras doenças neuromusculares. Outro metodo diagnostico é a electromiografia de fibra isolada.

Anticuerpos contra receptores de acetilcolina: Esta prova é a mais fidedigna onde se vai identificar a presença de ACRA em pacientes compatíveis com miastenia gravis. Existem três tipos de anticuerpos: bloqueantes, moduladores e de ligadura. Os ACRA estão presentes em um 75-85% dos pacientes com Miastenia gravis generalizada. Em entre um 10 e 50% destes doentes detectam-se outros anticuerpos em frente a uma enzima muscular (MuSK, siglas em inglês de "muscular specific kinase").Ainda que os falsos positivos são raros, observaram-se em pacientes com lupus eritematoso e com doenças hepáticas autoinmunes.

Estudos radiológicos: Um 10% dos pacientes de Miastenia gravis padecem timomas. A maioria destes tumores são benignos mas são localmente invasores. Por esta razão, recomenda-se obter uma tomografía computarizada ou uma ressonância magnética de torax em todo paciente diagnosticado.

Tratamento

Hoje em dia, quase todos os pacientes podem retomar uma vida normal com um tratamento adequado.Os mais importantes são os seguintes:

Fármacos anticolinesterásicos

São aqueles que inhiben a colinesterasa, enzima que degrada a acetilcolina. A maioria dos pacientes experimenta ao menos uma melhoria parcial, ainda que muito poucos uma melhoria completa. A eficácia de todos os fármacos do grupo é similar.

O mais utilizado em Espanha e EEUU é a piridostigmina via oral, com efeitos que aparecem ao cabo de 15 a 30 minutos do início e uma duração de 3 a 4 horas. A dose inicial é de 60 miligramos entre três e cinco vezes diárias, para depois ajustar a dose às necessidades individuais do paciente. Os pacientes com debilidade para a masticación e a deglución podem tomar o medicamento dantes das comidas. Existem fórmulas de acção prolongada, especialmente úteis para a noite, mas não se recomendam durante o dia porque seu absorción é variável.A dose útil máxima costuma ser de 120 mg a cada 3 a 6 h. Os pacientes devem conhecer que a dose deste fármaco deve se modificar com particular precaução, sempre baixo supervisión médica devido à possibilidade de agravamientos importantes da doença tanto por aumentos como por redução de sua dose. Esta recomendação é aplicável ao resto de fármacos utilizados nesta doença.

A sobredosis de anticolinesterásicos pode produzir um aumento da debilidade e outros efeitos secundários muscarínicos, como diarrea, espasmos abdominales, sialorrea (hipersalivación) ou náuseas. Para evitar estes sintomas digestivos são úteis a atropina-difenoxilato e a loperamida.

Timectomía

A timectomía ou extirpación quirúrgica da fraude está a ganhar aceitação no tratamento da miastenia gravis, devido aos resultados, eficácia e consequências observados em sua utilidade para o tratamento dos timomas. Está indicada em todos os pacientes com miastenia generalizada entre a pubertad e os 55 anos no mínimo, e ainda não há consenso em seu uso para outros grupos de idade, ou em pacientes com debilidade limitada à musculatura ocular. Deve levar-se a cabo em um hospital com experiência nesta técnica quirúrgica.

Fármacos inmunosupresores

O uso de fármacos inmunosupresores (sobretudo glucocorticoides e azatioprina) demonstrou-se eficaz no tratamento da miastenia gravis. A eleição do tipo de fármaco deve estar baseada no balanço risco-beneficio, bem como na urgência do tratamento. É útil estabelecer uma proposta a curto, médio e longo prazo.

Para conseguir uma melhoria imediata, pode-se realizar plasmaféresis ou administrar inmunoglobulina intravenosa (IVIg). Em médio prazo, resulta útil o uso de glucocorticoides e ciclosporina, úteis em um prazo de uns 3 meses. Para o efeito em longo prazo (em torno de um ano), os fármacos de eleição são a azatioprina e o micofelonato mofetil (MMF). Para o tratamento de pacientes ocasionas refractarios ao tratamento, um ciclo de ciflofosfamida a altas doses pode resultar útil, e inclusive curativo, por reestimulación do sistema inmunitario.

Corticoterapia

O uso adequado de glucocorticoides é eficaz na maioria dos doentes. Para conseguir os mínimos efeitos adversos, convém administrar uma sozinha dose de prednisona ao dia, inicialmente baixa (15 a 25 miligramos diários), para evitar a debilidade precoz que se produz em um terço dos pacientes. Segundo a tolerância, sobe-se a dose gradualmente a razão de 5 mg ao dia, até doses estáveis de 50 a 60 mg ao dia ou uma melhoria clínica notável. Posteriormente, procede-se a uma redução gradual, preferencialmente até a retirada total do tratamento. Por norma, a melhoria começa a notar às semanas de atingir as doses máximas, e dura meses ou anos. Poucos pacientes podem se permitir a retirada total da corticoterapia. O controle minucioso dos pacientes com corticoterapia é essencial.

Outros fármacos inmunosupresores

O resto de inmunosupresores mencionados podem utilizar-se de forma isolada ou em combinação com os glucocorticoides.

A azatioprina é o mais frequentemente usado, devido a seus poucos efeitos adversos, geralmente em combinação com corticoterapia, para utilizar dose mais baixas de ambos. O 10% dos pacientes não toleram este fármaco, por quadros pseudogripales com febre e mal-estar geral, depressão da medula óssea ou alteração da função hepática. A dose inicial é de 50 mg diários, e se tolera-se, incrementa-se gradualmente até uma redução do gradiente leucocítico de 3000 a 4000/μl, excepto em pacientes com corticoterapia. Também pode se utilizar o aumento do volume corpuscular médio dos hematíes como indicador de tolerância. O intervalo de dosificación habitual é de 2 a 3 miligramos por kg de importância. O efeito da azatioprina é visível entre 3 a 6 meses depois do início do tratamento. Nunca se deve combinar com alopurinol (tratamento da hiperuricemia), pelo risco da depressão da medula óssea ou intensificação dos efeitos da azatioprina.

A ciclosporina tem uma eficácia similar, e uma aceitação crescente no tratamento da miastenia, mas seus efeitos beneficiosos são mais rápidos. Pelo geral combinam-se com corticoterapia. A dose habitual é de 4 a 5 mg/kg/dia, divididos em duas tomadas. Os efeitos secundários mais frequentes são a hipertensión e a nefrotoxicidad. Os valores sanguíneos mínimos medem-se 12 horas após a tomada nocturna, e o intervalo terapêutico, medido por radioinmunoanálisis é de 150 a 200 nanogramos por litro.

O micofelonato mofetil (MMF) é útil em dose de 1000 a 1500 miligramos duas vezes ao dia. Actua inhibiendo a síntese de purinas de novo (única via nos linfócitos), pelo que inhibe exclusivamente a proliferación destas células. Ao não atacar aos linfócitos preexistentes, a melhoria clínica demora em vários meses (até 12) em se notar. Sua vantagem consiste na prática ausência de efeitos adversos, salvo diarrea ou leucopenia ocasionas. Uma de seus maiores desventajas é seu elevado custo económico.

A ciclofosfamida reserva-se para doentes ocasionas resistentes aos demais fármacos.

O tacrolimus (FK503), um fármaco emparentado com a ciclosporina, se esta começando a utilizar em pacientes graves, muito seleccionados, que respondem mau a outros fármacos.

Plasmaféresis

É uma das opções terapêuticas, e consiste em separar mecanicamente os anticuerpos patogénicos do plasma sanguíneo do paciente. Realiza-se em um ciclo de 4 ou 5 intercâmbios, com 3 a 4 litros por intercâmbio, em períodos de 2 semanas. Este tratamento consegue diminuir por um curto prazo de tempo a concentração de anticuerpos anticolinesterasa, com melhoria clínica em muitos pacientes. Por tanto, é útil como medida temporária em pacientes graves ou com utilidade prequirúrgica (por exemplo, para a timectomía). No entanto não se demonstrou utilidade de seu uso em longo prazo.

Inmunoglobulina intravenosa

Miastenia Gravis ( MG ) é o protótipo de uma doença autoinmune. O curso da doença é irregular. Pode limitar aos músculos do olho, mas na grande maioria dos pacientes generaliza-se.

A aplicação de IvIg demonstrou-se que é efectiva. Reportes de casos e estudos pequenos com IvIg em um total de 132 pacientes arrojo que o 74% respondeu bem com IvIg. Um estudo encontrou que um ciclo de tratamento com 0.4g de Inmunoglobulina ( SANDOGLOBULINA liofilizada CSL BEHRING ) por kg. de importância corporal durante 5 dias, melhorou a força muscular em 11 pacientes de 12. O efeito foi identificado quatro dias após começar a terapia e atingiu um máximo após 9 dias, durando uma média de 52 dias.

Faz em alguns anos, clínicos Franceses compararam a eficácia e segurança do intercâmbio de plasma e IvIg em um estudo extenso e aleatório, em 87 pacientes com Miastenia Gravis. 43 pacientes receberam a plasmaferesis, e os outros .04 g de Sandoglobulina, por peso corporal durante 3-5- dias. Após uma calificación clínica, foi a melhoria da força muscular.

A terapia com IvIg pode ser útil em pacientes com Miastenia Gravis crónica, em quem têm falhado outros tipos de tratamentos.

As Inmunoglobulinas Intravenosas, proveen de anticuerpos protectores faltantes. Os tratamentos com Inmunoglobulinas estão na prática clínica desde faz mais de duas decádas. Existem mais de 1300 publicações médicas e cientistas que descrevem o uso das IvIg. Incluem estudos clínicos. Existem o suporte adequado de literaturas que apoia o uso destas para o tratamento de numerosas doenças.

Ref. Waldmann TA, Strober W. Metabolismo de Inmunoglobulinas. Progr Allergy. 1969; 13:1-100 Centros para o controle e prevenção de Doenças. Pacientes com Deficiência Inmune-EEUU, 1997-1998. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1999; 48(08):159-162.

Tratamento da crise miasténica

Define-se como crise miasténica à exacerbación da debilidade muscular capaz de pôr em risco a vida do paciente. Geralmente ocorre por insuficiencia respiratória causada por debilidade da musculatura intercostal e o diafragma, e só costuma ocorrer em pacientes mau controlados. O tratamento deve ser em uma Unidade de Cuidados Intensivos, por uma equipa com experiência no tratamento deste tipo de crise, da insuficiencia respiratória e das complicações infecciosas e a terapia hidroelectrolítica.

Deve-se excluir a possibilidade de que a crise seja causada por um tratamento excessivo da medicación anticolinérgica (crise colinérgica), suprimindo o tratamento temporariamente. No entanto, a causa mais frequente da crise é a infecção recorrente, que altera a inmunidad do paciente. O doente miasténico com febre e infecção deve ser tratado como qualquer paciente inmunodeprimido. As bases do tratamento consistem na antibioterapia rápida e eficaz, a ventilación assistida e a fisioterapia respiratória. A plasmaféresis e a IVIg costumam ser úteis para acelerar a recuperação do paciente.

Aspectos importantes

Conquanto é verdadeiro a miastenia gravis é uma doença autoinmune que diminui a força física do paciente, é importante revisar a debilidade - fragilidad emocional provocada por esta doença. É muito importante que os familiares do paciente entendam o difícil que é viver com uma doença que "leva da euforia à ira em um instante", com uma doença que "não permite realizar as actividades diárias de maneira comum".

Além do tratamento médico, é imprescindible brindar ao paciente com miastenia gravis apoio psicológico para que lhe oriente e ajude a entender estas mudanças violentas em sua conduta, entender os mecanismos da doença e a aceitação da mesma. Basicamente é poder dispor de um espaço de contenção e de ajuda que contribuam à melhoria. (MBHP, paciente com Miastenia Gravis)

O aspecto emocional está intimamente unido à doença, tanto é assim, que há fortes evidências para presumir que o desencadenante desta síndrome é justamente um evento emocional e/ou estresante que tem vivido a pessoa e que actua como disparador da doença sobre a base de uma predisposición genética.

O paciente miasténico não só deve realizar terapia psicológica senão que ademais deve evitar situações estresantes que possam piorar sua miastenia. Por exemplo: discussões, brigas, desgostos, situações limites, etc

É importante também, que a pessoa com Miastenia se mantenha o mais activa possível. Que ocupe seu tempo em actividades como por exemplo o estudo e o trabalho desde que se encontre anímicamente e fisicamente estável ou o melhor possível. Também é importante fazer notar que o rendimento no trabalho ou nos estudos se pode ver diminuído consideravelmente , e que laboralmente requer apoio e evitar ónus de trabalho e/ou estrés, pois caso contrário séria um motivo para criar crise miastenicas no doente. É recomendável realizar exercício físico.Caminhar de acordo à capacidade do doente e evitar fatigar demasiado os musculos. Se a doença é mais avançada e não possa fazer exercícios da maneira convencional pode recorrer à assistência de um profissional (Kinesiologo ou deportologo) quem ajudá-lo-á a realizar exercícios que estejam a seu alcance para não perder o tom muscular inclusive visintandolo em seu lar ou em uma eventual hospitalização. Os médicos pelo regular NÃO recomendam mais de 30 minutos de exercício físico. A doença gera debilidade e se a isso se lhe soma sedentarismo e inactividade o quadro piora notavelmente, mas cabe mencionar que se se sente muito fatigado o paciente pode ter uma recaída, pelo que os exercícios há que os fazer de maneira moderada. Por isso é importante incorporar todos os recursos mencionados neste apartado para conseguir uma melhoria constante e uma melhor qualidade de vida.