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Penicilina

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Penicilina chemical structure
Penicillin-G 3D.png
Penicilina

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Nome (IUPAC) sistémico
Ácido 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxílico, 3,3-dimetil-7-oxo-6-((fenilacetil)amino)- (2S-(2alfa,5alfa,6beta))
Identificadores
Número CAS 61-33-6
Código ATC J01CE01
PubChem 5904
DrugBank DB01053
ChEBI 18208
Dados químicos
Fórmula C16H18N2Ou4S 
Peso mol. 334,4 - 356,34 g/mol
SMILES CC1(C)SC2C(NC(=Ou)CC3=C
C=CC=C3)C(=Ou)N2C1C(Ou)=Ou
Dados físicos
Densidade 1,41 g/cm³
Ponto de ebullición 97 °C (207 °F)
Solubilidad em água 0,285 mg/ml (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 60-75% (humanos);
30% (animais)
União proteica 50 - 80%, principalmente albúmina
Metabolismo  ?
Vida média 30 min - 3 h
Excreción Renal
Considerações terapêuticas
Cat. gravidez

B(Estados Unidos)

Estado legal




Vias adm. Intramuscular e oral

As penicilinas são antibióticos do grupo dos betalactámicos empregados profusamente no tratamento de infecções provocadas por bactérias sensíveis. A maioria das penicilinas são derivados do ácido 6-aminopenicilánico, diferindo entre si segundo a substituição na corrente lateral de seu grupo amino. A penicilina G ou bencipenicilina foi o primeiro antibiótico empregado amplamente em medicina; sua descoberta tem sido atribuído a Alexander Fleming em 1928 , quem junto com os cientistas Ernst Boris Chain e Howard Walter Florey —que criaram um método para produzir em massa o fármaco— obteve o Prêmio Nobel de Medicina em 1945 .

Não se conhece por completo o mecanismo de acção das penicilinas, conquanto sua analogia ao D-alanil-D-alanina terminal, situada na corrente lateral peptídica da subunidad do peptidoglicano, sugere que seu carácter bactericida deriva de sua intervenção como inhibidor do processo de transpeptidación durante a síntese daquele. Deste modo, a penicilina actua debilitando a parede bacteriana e favorecendo a lisis osmótica da bactéria durante o processo de multiplicação.[1]

Existe uma grande diversidade de penicilinas. Algumas espécies de hongos do género Penicillium sintetizam de forma natural penicilinas, como o primeiro tipo isolado, a penicilina G. Não obstante, devido ao aparecimento de resistências, desenvolveram-se outras famílias seguindo basicamente duas estratégias: a adição de precursores para a corrente lateral no médio de cultivo do hongo produtor, o que se traduz na produção de penicilinas biosintéticas; e a modificação química da penicilina obtida pela fermentación biotecnológica, o que dá lugar às penicilinas semisintéticas.[2]

As penicilinas diferem entre si segundo seu espectro de acção. Por exemplo, a bencilpenicilina é eficaz contra bactérias Gram positivas como estreptococos e estafilococos, bem como gonococos e meningococos, mas deve se administrar por via parenteral devido a sua sensibilidade ao pH ácido do estômago. A fenoximetil penicilina é, em mudança, resistente a este pH e pode administrar-se por via oral. A ampicilina, além de manter esta resistência, é eficaz contra bactérias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella e Shigella.[1]

Conquanto as penicilinas são os antibióticos menos tóxicos, é comum que produzam alergias. Até o 10% dos pacientes que recebem tratamentos de betalactámicos as desenvolvem.[3] Já que um choque anafiláctico pode conduzir à morte do paciente, é necessário interrogá-lo dantes de iniciar o tratamento.

Além de suas propriedades antibacterianas, a penicilina é um efectivo antídoto contra os efeitos do envenenamiento por α-amanitina , um dos aminoácidos tóxicos dos hongos do género Amanita.[4]

Conteúdo

História das penicilinas

Veja-se também: Anexo:Descoberta da penicilina

Ainda que geralmente atribui-se a Alexander Fleming a descoberta da penicilina, muitas épocas e culturas diferentes chegaram mediante a observação e a experiência a conhecer e empregar as propriedades bactericidas dos mofos. Descobriram-se precedentes na Grécia e Índia antigas, e nos exércitos de Ceilán do século II. Tem estado também presente às culturas tradicionais de regiões tão diferentes e distantes como Sérvia, Rússia ou Chinesa, bem como nos nativos de Norteamérica.[5] [6] Costumava-se aplicar alimentos florescidos ou terra do solo que contivesse hongos às feridas de guerra. Desde o século VIII pelo menos, os médicos árabes curavam infecções untando as feridas com uma massa branca que se formava nos arneses de couro com que se ensillaban os burros de ónus. Ao longo do século XVII alguns farmacólogos e herboristas ingleses, como John Parkington, incluíram o tratamento com hongos nos registos de farmácia.[a]

Hospital St. Mary de Londres , em cuja famosa asa Clarence estava situada o departamento de inoculación de Almroth Wright e Alexander Fleming onde teve lugar a descoberta da penicilina.[7] [8]

No final do século XIX, Henle (um dos grandes cientistas da chamada "geração intermediária") suscita em seu discípulo Robert Koch, na Universidade de Gotinga, o interesse pelos trabalhos de Agostino Bassi e Casimir Davaine, que levar-lhe-ia a pesquisar aos microorganismos como agentes causales das doenças. Isto conduzir-lhe-ia em 1876 a descobrir que Bacillus anthracis era o agente causal específico do carbunco, na linha da teoria microbiana da doença, e a enunciar seus célebres postulados.[9] Mais tarde, Paul Ehrlich, que trabalhou com Koch em Berlim , desenvolveu o conceito de "Magischen Kuger" ou balas mágicas, denominando assim àqueles componentes químicos que pudessem eliminar selectivamente aos gérmenes. Finalmente, em 1909 conseguiu sintetizar um composto, o Nº 606, mais tarde conhecido como salvarsán, que se mostrou eficaz contra a sífilis.[10] Esta descoberta influiu posteriormente em Alexander Fleming, até o ponto de que existem caricaturas do jovem Fleming caracterizado e apodado como "recruta 606".[11]

Ao mesmo tempo ou pouco depois, conhecido o facto de que as bactérias podiam provocar doenças, se sucederam multidão de observações, tanto in vivo como in vitro, de que os mofos exerciam uma acção bactericida. Por só citar alguns nomes, sirvam de exemplo os trabalhos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur e Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia e Sara Dath.

Em março de 2000 , médicos do Hospital San Juan de Deus de San José (Costa Rica) publicaram os escritos do cientista e médico costarricense Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). No reporte explicam as experiências que adquiriu Picado entre 1915 e 1927 a respeito da acção inhibitoria dos hongos do género Penicillium sobre o crescimento de estafilococos e estreptococos (bactérias causantes de uma série de infecções humanas).[12] Aparentemente, Clorito Picado reportou sua descoberta à Academia de Ciências de Paris, mas não o patenteou, apesar de que sua investigação tinha sido iniciada em uns poucos anos dantes que a de Fleming.[13] [14]

Alexander Fleming

Artigo principal: Alexander Fleming
Selo das Ilhas Feroe em honra de Alexander Fleming.

A descoberta da penicilina tem sido apresentado como um exemplo "icónico" de como procede o método científico através da observação, e da habilidade singular de Alexander Fleming interpretando um fenómeno casual.[15] O próprio Fleming abona esta versão em sua conferência de recepção do prêmio Nobel.[16] No entanto, alguns autores revisam esta história oficial, e opinam que, sem restar méritos, está distorsionada por mitos, a necessidade de propaganda na Segunda Guerra Mundial e também uma verdadeira luta pelo prestígio de instituições com influências sobre áreas do poder e a imprensa.[17] [18] [19] George Wong, ao considerar a versão de uma descoberta casual, faz notar os seguintes antecedentes:[20]

A descoberta da penicilina segundo Fleming ocorreu a manhã da sexta-feira 28 de setembro de 1928 , quando estava a estudar cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus no sótano do laboratório do Hospital St. Mary em Londres, situado na Asa Clarence, agora parte do Imperial College.[21] Depois de regressar de um mês de férias, observou que muitos cultivos estavam contaminados, e os atirou a uma bandeja de lysol. Felizmente recebeu uma visita de um antigo colega, e ao ensinar-lhe o que estava a fazer com alguma das placas que ainda não tinham sido lavadas, se deu conta de que em uma delas, ao redor do hongo contaminante, se tinha criado um halo de transparência, o que indicava destruição celular. A observação imediata é que se tratava de uma substância difusible procedente do contaminante. Posteriormente isolou e cultivou o hongo em uma placa na que dispunha radialmente vários microorganismos comprovando quais eram sensíveis. A identificação do espécimen como Penicillium notatum a realizou Charles Tom. Publicou sua descoberta sem que recebesse demasiada atenção e, segundo os colegas de Fleming, também não ele mesmo se deu conta em um início do potencial da substância, senão progressivamente, em especial por sua baixa estabilidade. Em seu trabalho obtém um filtrado livre de células que injecta a coelhos comprovando de modo que carecia de toxicidad . Também aprecia sua utilidade para isolar Haemophilus influenzae a partir de esputos .[20] [22]

Primeiras aplicações em medicina e isolamento

Aspecto ao microscopio óptico das hifas e conidióforos de Penicillium , hongo do qual se isolou a penicilina.

Fleming, devido a seu carácter tímido, não conseguia transmitir entusiasmo sobre sua descoberta, ainda que continuou durante muito tempo trabalhando nele, até 1934 em que o abandonou para se dedicar às sulfamidas.[20] A primeira demonstração de que a penicilina era útil para a medicina a levou a cabo em 1930 o patólogo inglês Cecil George Paine, antigo aluno de Fleming, que tentou tratar a sicosis, mas sem sucesso, provavelmente porque o medicamento não era administrado com suficiente profundidade. No entanto, conseguiu ter sucesso aplicando o filtrado em neonatos para o tratamento da oftalmía neonatal, conseguindo sua primeira cura o 25 de novembro de 1930, em um adulto e três bebés.[23] Ainda que estes resultados não foram publicados, influíram em Howard Walter Florey, que foi parceiro de Payne na Universidade de Sheffield.

Entre 1928 e 1938 Florey interessou-se em primeiro lugar pela lisozima, e posteriormente pela segunda descoberta de Fleming. A diferença deste último, que quase não contava com modelo, formou uma grande equipa com personalidades da talha de Chain , Leslie Falk, Norman Heatley e até outros 22 colaboradores entre pesquisadores e técnicos com grande quantidade de meios na escola de patologia Sir William Dunn de Oxford , ainda que curiosamente, segundo Florey, não por seu potencial farmacêutico, senão por um puro interesse científico. Sua capacidade de processado superava os 500 litros de cultivo semanais.[20]

A purificación da penicilina produziu-se em 1939 , a cargo do bioquímico Heatley, utilizando grandes volumes de filtrado mediante um sistema a contracorriente e extracção por amil acetato. Edward Abraham terminou de eliminar o resto de impurezas por cromatografía em coluna de alúmina . Posteriormente provou-se a substância em ratos infectados com Streptococcus. O primeiro ser humano tratado com penicilina apurada foi o agente de polícia Albert Alexander no Hospital John Radcliffe, o 12 de fevereiro de 1941 . O paciente faleceu porque não se lhe pôde administrar suficiente fármaco.[24]

As primeiras companhias em interessar-se pela patente foram Glaxo e Kemball Bishop.

Desenvolvimento da produção industrial e outras penicilinas

Galpón de fermentación , similar aos calderos onde se preparou pela primeira vez a produção em massa de penicilina submergida, em Illinois , Estados Unidos.

A partir das investigações de Florey em 1939 e de Heatley em 1941, a produção industrial da penicilina na Europa viu-se em apuros económicos devido ao começo da Segunda Guerra Mundial. Os cientistas britânicos procuraram ajuda nos Estados Unidos, especificamente nos laboratórios de Peoria, Illinois onde seus cientistas estavam a trabalhar em métodos de fermentación para acelerar o crescimento de cultivos de hongos .[25] O 9 de julho de 1941 Florey e Heatley partiram da Universidade de Oxford com uma pequena quantidade de penicilina para os Estados Unidos. Bombearon ar dentro de enormes cubas cheias de maíz fermentado com outros ingredientes e aditivos chaves o que demonstrou poder crescer rapidamente grandes quantidades de penicilina em comparação com os antigos métodos de crescimento sobre superfícies planas.[26] A cepa de Penicillium que teve o melhor rendimento não foi a importada pelos cientistas britânicos senão uma cepa que crescia sobre um melón em um dos mercados de Peoria, melhorando a quantidade de produção nas condições inmersas da nova técnica do laboratório estadounidense, aproximadamente 70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.[27]

O 26 de novembro de 1941 , Heatley e Andrew J. Moyer, o experiente do laboratório em Peoria, conseguiram melhorar 10 vezes a produção de penicilina. Com o aumento da quantidade de penicilina também baixou o custo de uma dose. Desde o preço incalculable em 1940, o preço da penicilina baixou a US$20 por dose em julho de 1943 e mais ainda a $0,55 por dose em 1946 . Como consequência, os laboratórios em Grã-Bretanha em 1999 e em Peoria em 2001 foram designados como Monumento Químico Histórico Internacional (International Historic Chemical Landmark).[28] [29]

Penicilinas sintéticas

Uma das várias apresentações da penicilina produzida de modo natural é a bencilpenicilina ou penicilina G, a única que se usa clinicamente. A ela se associaram a procaína e a benzatina para prolongar sua presença no organismo, se obtendo as respectivas suspensões de penicilina G + procaína e penicilina G benzatina, que só se podem administrar por via intramuscular.

Mais tarde, modificou-se a molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como a penicilina V, que se podem administrar por via oral ao resistir a hidrólisis ácida do estômago. No entanto, o relativamente estreito espectro de acção da actividade da penicilina V fez que se sintetizassem derivados com acção sobre uma mais ampla faixa de agentes infecciosos. O primeiro passo foi o desenvolvimento da ampicilina, efectiva em frente a patogénicos Gram positivos e Gram negativos, que ademais resultou consideravelmente económica de adquirir. Outro avanço foi o desenvolvimento da flucloxacilina, usada contra bactérias produtoras de β-lactamasa como os Staphylococcus. Actualmente existem múltiplos derivados sintéticos da penicilina, como a cloxacilina e a amoxicilina, que se administram por via oral e das que existe um abuso de consumo pela sociedade em general para autotratamiento de infecções leves víricas que não precisam terapia antibiótica. Esta situação tem provocado uma alta percentagem de resistência bacteriana em frente às penicilinas e tem levado à ineficacia dos betalactámicos em algumas infecções graves.

As penicilinas têm sido amplamente utilizadas no campo da veterinária desde 1950, em que começaram a se acrescentar como aditivos no penso, devido a seu efectividad reduzindo a mortalidade e a morbilidad em frente a infecções clínicas, bem como o incremento da taxa de engorde.[30] De facto, a amoxicilina foi descrita em 1976 como uma penicilina para uso veterinário.[31] Sugeriu-se a relação entre este uso e a selecção de cepas resistentes com capacidade de infectar a humanos. No entanto, ainda que alguns antibióticos aplicam-se em ambos campos, a maioria das resistências em humanos se desenvolveram por um mau uso em medicina.[32]

Estrutura química

Estrutura molecular do núcleo das penicilinas. Mostra-se o anel 6-aminopenicilánico consistente em um anel β-lactámico (à esquerda, com um N) e outro tiazolidínico (à direita, com um S).

As penicilinas pertencem a uma família de compostos químicos com uma estrutura química peculiar que lhe confere uma actividade característica contra um grupo determinado de bactérias.[17] Apesar de que existem diferentes variantes, a estrutura química essencial da penicilina foi descoberta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 e 1945.[33] A maioria das penicilinas possuem como núcleo químico o anel 6-aminopenicilánico e diferem entre si segundo a corrente lateral ancorada a seu grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico ou núcleo penam consta, a sua vez, de um anel tiazolidínico (um anel iminofnílico dos tiazoles) enlaçado a um anel β-lactámico;[34] este último, aparentemente essencial para a actividade antimicrobiana do composto,[35] é hidrolizado mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) pelas bactérias resistentes a penicilinas.[1]

Além do nitrógeno e o azufre do anel tiazolidínico e β-lactámico, a penicilina tem os seguintes agrupamentos:

Na molécula há três carbonos asimétricos:

  1. O carbono C2, que tem uma configuração absoluta S (sentido contrário às agulhas do relógio).
  2. Os carbonos C5 e C6, que têm uma configuração absoluta R, apresentando a cada um seus hidrógenos isomería cis entre eles.

Propriedades

A penicilina natural ou penicilina G é cristalina, totalmente soluble em água, soluções salinas e dextrosas isotónicas. O radical R, é o responsável pela sensibilidade à hidrólisis por parte das β-lactamasas, do enlace a proteínas transportadoras e do vínculo com as proteínas bacterianas PBP que transportam à penicilina dentro da célula.[36] Ademais, associa-se-lhe à penicilina um dipéptido cisteína-valina, fazendo que a penicilina tenha a ideal afinidad pela enzima bacteriana transpeptidasa, a qual não se encontra no corpo humano e que permite a síntese do peptidoglucano.

Existe uma analogia estrutural entre a penicilina e o dipéptido D-alanil-D-alanina terminal associado às unidades de peptidoglicano que aparecem durante a formação da parede celular de certas bactérias (processo de transpeptidación ). O nucleófilo Ou(-) serina da transpeptidasa ataca os grupos carbonilos dos ß-lactámicos, como a pencilina, por essa analogia a sua sustrato D-Asa-D-Asa, o dipéptido dantes mencionado. Dessa maneira, unindo-se covalentemente aos residuos de serina do lugar activo da enzima em forma de complexo peniciloil, a penicilina inhibe à transpeptidasa bacteriana.[36]

Alérgenos

Os metabolitos que derivam da molécula intacta de penicilina actuam como haptenos e se voltam inmunitariamente activos através de sua união de tipo covalente, com as proteínas endógenas no corpo, preferencialmente por ataques aos grupos amino da lisina destas proteínas transportadoras, podendo induzir assim uma reacção de hipersensibilidad .[35] [37] O intermediário antigénico das penicilinas é o ácido peniciloil que se forma ao se abrir o anel β-lactámico. O 95 % da droga unida aos tecidos aparece nesta forma. Dito ácido, conjugado com um transportador proteico inmunogénico é um dos agentes mais usados nas provas cutáneas para determinar se um paciente é alérgico à penicilina. Outros determinantes menos frequentes, que incluem ao benzilpeniciloato e a amina-benzilpeniciloil são produtos que se formam in vivo e podem também encontrar nas soluções de penicilina preparadas para sua administração comercial, que podem induzir uma reacção de hipersensibilidad.[35]

Classificação

Classificação das Penicilinas[38]
Naturais Resistentes
ao ácido
Antiestafilocócicas Gram negativas
Penicilina G
(bencil)
Penicilina V Meticilina

Isoxazolilopenicilinas:

Temocilina
Penicilina G
Procaína
Feneticilina Nafcilina
Penicilina G
benzatina
Propicilina
Aminopenicilinas Antipseudomonas Amidinopenicilinas
Amoxicilina

Ampicilina:

Ticarcilina

Carbenicilina:

  • Carfecilina
  • Carindacilina
Mecilinam
Hetacilina Apalcilina Pivmecilinam
Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina
Penicillin-nucleus-3D-balls.png Benzylpenicillin-3D-balls.png Amoxicillin-3D-balls.png Flucloxacillin-3D-balls.png 6-aminopenicillanic-acid-3D-balls.png

Núcleo comum

Bencilpenicilina

Amoxicilina

Flucloxacilina

Uma aminopenicilina


As penicilinas classificam-se em dois grupos, naturais e semisintéticas, e na cada um deles há compostos relativamente resistentes ao suco gástrico e portanto se podem administrar por via oral, por exemplo, a penicilina V, a dicloxacilina e a amoxicilina.

O termo penicilina usa-se com frequência, em sentido genérico, para qualquer das variantes que derivam da penicilina mesma, em especial, a benzilpenicilina. Estas têm a maior actividade contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos e organismos anaerobios que não produzem β-lactamasa. No entanto, apresentam uma baixa actividade contra bacilos Gram negativos. Todos são susceptíveis à hidrólisis por β-lactamasas. A penicilamina, um metabolito da penicilina e análogo do aminoácido cisteína, é efectivo para o alívio da artritis reumatoide reduzindo a velocidade de aparecimento de novos danos a articulações , ainda que rara vez é recetado devido a sua elevada toxicidad.[39] Também existem no mercado penicilinas sintéticas, como a ticarcilina, a mezlocilina e a piperacilina.

Penicilinas naturais e biosintéticas

As penicilinas naturais são aquelas geradas sem intervenção biotecnológica. Entre elas destacam a bencilpenicilina, como produto final de interesse terapêutico, e os intermediários aislables como a isopenicilina N ou a penicilina N. As biosintéticas, em mudança, produzem-se mediante adição de determinados compostos no médio de cultivo do biorreactor empregado durante sua produção, isto é, sem que tenha lugar um isolamento e uma modificação química ex vivo. Entre as biosintéticas destacam: a fenoximetilpenicilina, a alilmercaptometilpenicilina e, de novo, a bencilpenicilina (pois é possível induzir sua síntese aplicando certos precursores no fermentador).[1]

Bencilpenicilina ou penicilina G

Artigo principal: Bencilpenicilina
Estrutura química da bencilpenicilina.

A bencilpenicilina, comummente conhecida como penicilina G, é o regular das penicilinas. Pelo geral administra-se por via parenteral (intravenosa, intratecal ou intramuscular), porque tende a perder estabilidade com o suco gástrico do estômago. Como administra-se injectada, podem-se atingir maiores concentrações do medicamento nos tecidos que com a penicilina V ou fenoximetilpenicilina. Estas maiores concentrações traduzem-se em uma maior eficácia antibacteriana.

As vantagens da penicilina G são seu baixo custo, sua fácil administração, seu excelente penetración nos tecidos e seu índice terapêutico favorável. Em contraste, as desventajas são sua degradação pelo ácido gástrico, sua destruição pelas β-lactamasas bacterianas e sua associação com o desenvolvimento de reacção adversa em cerca do 10% dos pacientes.

As indicações específicas da penicilina G incluem:[40] celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, pneumonia por aspiração, absceso pulmonar, pneumonia adquirida na comunidade, sífilis e sepsis em meninos.

Bencilpenicilina procaína

A bencilpenicilina procaína (DCI), conhecida também como penicilina G procaína, é uma combinação da penicilina G com um anestésico local, a procaína. Esta combinação tem como fim reduzir a dor e a incomodidad sócia com a volumosa inyección intramuscular de penicilina. Depois da administração de uma inyección intramuscular, o fármaco absorve-se lentamente na circulação e se hidroliza a bencilpenicilina. Por isso, é administrada quando se deseja que suas concentrações sejam baixas mas prolongadas. Este antibiótico é muito utilizado em veterinária.

A penicilina procaínica indica-se para todas as infecções locais graves por estreptococos, bactérias anaerobias, neumococos e gonococos, sífilis, ántrax (como coadyuvante), otitis média aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemolítico do grupo A, pneumonia neumocócica, absceso peritonsilar e submandibular e gonorrea. As indicações específicas da procaína penicilina incluem:[40] sífilis,[b] infecções do aparelho respiratório onde o paciente não cumpre seu tratamento oral, celulitis e erisipela.

No passado usava-se para o tratamento da gonorrea genitourinaria. No entanto, a bactéria Neisseria gonorrhoeae frequentemente produz β-lactamasas e tem chegado a desenvolver resistência à penicilina, pelo que se substituiu por ceftriaxone . Também se usava para o tratamento da pneumonia neumocóccica não complicada, mas o surgimiento do S. neumoniae penicilino-resistente em alguns países tem limitado seu uso.

Bencilpenicilina benzatínica

A bencilpenicilina benzatínica ou penicilina G benzatínica (DCI), é uma combinação com benzatina que se absorve lentamente na circulação sanguínea após uma inyección intramuscular e depois se hidroliza a bencilpenicilina. É a primeira opção quando se requer uma concentração baixa de bencilpenicilina, permitindo uma acção prolongada do antibiótico por mais de 2-4 semanas pela cada inyección. A administração de penicilina G benzatínica ou benzetacil L-A pode apresentar ocasionalmente uma reacção alérgica anafiláctica em pacientes hipersensibles. A penicilina G sódica é administrada em casos de difteria , de infecções do aparelho respiratório ou do aparelho genital e em certas infecções produzidas por Gram negativos, como a meningitis e a endocarditis.[39] Pode causar urticaria, prurito e, muito rara vez, choque anafiláctico.

As indicações específicas da bencilpenicilina benzatínica incluem:[40] profilaxis da febre reumática e sífilis em fase temporã ou latente.

Fenoximetilpenicilina ou penicilina V

Artigo principal: Fenoximetilpenicilina
Estrutura química da fenoximetilpenicilina.

A fenoximetilpenicilina, comummente telefonema penicilina V, é a única penicilina activa por via oral. Tem uma actividade menor que a bencilpenicilina, pelo que se administra quando não se requer atingir concentrações elevadas nos tecidos.

Com a penicilina oral V, o espectro é praticamente igual ao da penicilina G: estreptococos, neumococos e Neisseria, alguns anaerobios e estafilococos não produtores de penicilinasa . Não é inactivada pelo suco gástrico, se atingindo em pouco tempo concentrações adequadas de penicilina em tecidos e plasma sanguíneo. A absorción não está influída pelas comidas. As indicações específicas para a penicilina V incluem:[40] infecções causadas por Streptococcus pyogenes (como a amigdalitis, a faringitis e infecções da pele), profilaxis da febre reumática e gingivitis moderada ou severa (junto com metronidazol).

A penicilina V é a primeira opção no tratamento de infecções odontológicas. Ocasionalmente pode causar diarreas que não costumam requerer suspensão da terapia. Rara vez produz reacções alérgicas severas e costumam ser mais leves que com penicilina parenteral.

Penicilinas semisintéticas

As penicilinas semisintéticas são aquelas geradas mediante o isolamento de um intermediário estável durante uma produção microbiológica industrial (fermentación em biorreactores) continuada pela modificação química ou enzimática do composto isolado.[1] Dividem-se segundo sua acção antibacteriana em cinco grupos: resistentes a β-lactamasas, aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas e resistentes a β-lactamasas (Gram negativas).[41]

Resistentes a β-lactamasas

Estrutura química da meticilina.

Seu uso é principalmente em infecções por estafilococos produtores de β-lactamasas, como o Staphylococcus aureus. Também apresentam actividade, ainda que reduzida, em frente a estreptococos, mas carecem dela em frente a enterococos.[42]

Aminopenicilinas

Seu espectro de acção é muito grande, mas são sensíveis às β-lactamasas. Administram-se em casos de infecções respiratórias das vias altas por estreptococos (sobretudo, S. pyogenes e S. pneumoniae) e por cepas de Haemophilus influenzae, infecções urinarias por certas enterobacterias (como Escherichia coli e diversas infecções geradas por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. e Listeria monocytogenes.[43]

Estrutura química da ampicilina.

Antipseudomónicas

Estas penicilinas são de amplo espectro porque sua cobertura de acção compreende Gram positivos, Gram negativos e anaerobios. Dentro deste grupo existem dois subgrupos, as carboxipenicilinas e as ureidopenicilinas, atendendo a sua eficácia em frente a pseudomonas.[48]

Carboxipenicilinas
Estrutura química da ticarcilina.

Foram desenvolvidas para ampliar o espectro de bactérias Gram negativas cobertas por penicilinas, tais como infecções nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa. Inicialmente produziu-se a carbenicilina por substituição do grupo amino por um grupo carboxilo na ampicilina e posteriormente algumas substituições na carbenicilina permitiram desenvolver a ticarcilina.

Apresentam o mesmo espectro de acção que as aminopenicilinas, mas ampliado com Pseudomonas e B. fragilis.[42]

Ureidopenicilinas

Criaram-se derivadas da molécula de ampicilina para ampliar ainda mais o espectro contra as bactérias Gram negativas e as Pseudomonas. As ureidopenicilinas penetram bem nos tecidos e tem excelentes concentrações tisulares, incluindo o líquido cefalorraquídeo em pacientes com meninges inflamadas, e níveis adequados em osso para o tratamento de osteomielitis . Ao igual que as carboxipenicilinas, estão associadas a hipopotasemia , hipernatremia e disfunción plaquetaria. Neste grupo de penicilinas estão a mezlocilina, azlocilina e a piperacilina.

Amidinopenicilinas

Apresentam grande eficácia em frente a Gram negativos, mas escassa ante cocos Gram positivos, devido a sua estrutura química, a 6-amidinopenicilina.

Resistentes a betalactamasas de Gram negativos

O representante do grupo é a temocilina, o qual só é útil em frente a enterobacterias, Haemophilus spp., e Neisseria gonorrhoeae. As bactérias Gram positivas, anaerobias e Pseudomonas spp. são resistentes a sua acção.[53]

Mecanismo de acção

A penicilina, como o resto dos β-lactámicos, exerce uma acção bactericida por alterar a parede celular bacteriana, estrutura que não existe nas células humanas. A parede bacteriana encontra-se por fora da membrana plasmática e confere às bactérias a resistência necessária para suportar, sem romper-se, a elevada pressão osmótica que existe em seu interior. Ademais, a parede bacteriana é indispensável para:[1]

Penicilina (em alvo) unida a uma transpeptidasa bacteriana. A penicilina é tão similar à enzima bacteriana que se monta nela de maneira que impede que a enzima ligue todos seus componentes estruturais.

Há importantes diferenças na estrutura da parede entre as bactérias Gram positivas e Gram negativas, das que cabe destacar a maior complexidade e conteúdo em lípidos nas Gram negativas.

A acção da penicilina, e em general dos β-lactámicos, desenvolve-se fundamentalmente na última fase da síntese do peptidoglicano da parede celular, unindo a uma enzima transpeptidasa chamada proteína fijadora de penicilina,[54] responsável por produzir uma série de enlaces cruzados entre as correntes de péptidos. A formação destes enlaces ou pontes é a que confere, precisamente, a maior rigidez à parede bacteriana. Portanto, os β-lactámicos como a penicilina inhiben a síntese do peptidoglicano indispensável na formação da parede celular bacteriana. As bactérias sem sua parede celular estallan ou são mais facilmente fagocitadas pelos granulocitos.[1]

Esta inhibición produz um agregado dos precursores do peptidoglicano, os quais produzem uma activação de enzimas como hidrolasas e autolisinas que digieren, mais ainda, o remanente de peptidoglicano na bactéria. Ao perder sua parede celular como consequência da acção da penicilina, as bactérias Gram positivas são denominadas protoplastos, enquanto as Gram negativas, que não chegam a perder toda sua parede celular, recebem o nome de esferoplastos .

A penicilina mostra um efeito sinérgico com os aminoglucósidos, já que a inhibición da síntese do peptidoglicano permite que os aminoglucósidos penetrem a parede celular com maior facilidade, permitindo assim transtornos na síntese de proteínas dentro da célula bacteriana (facto que resulta em uma concentração menor de antibiótico que a requerida para eliminar ao microorganismo susceptível).[55]

Uso em clínica

Durante a Segunda Guerra Mundial, as autoridades sanitárias anunciavam a penicilina como cura para as doenças venéreas.[56]

Inicialmente, depois da comercialização da penicilina natural na década de 1940, a maioria das bactérias eram sensíveis a ela, inclusive o Mycobacterium tuberculose. Mas devido ao uso e abuso desta substância muitas bactérias voltaram-se resistentes, ainda que ainda segue sendo activa em algumas cepas de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella e Enterobacter.

A penicilina é indicada, por exemplo, em pacientes grávidas, a termo ou não, como medida profiláctica quando se suspeita nelas um alto risco de infecção pelo estreptococo do grupo B.

A penicilina V potásica indica-se para tratar certas formas de pneumonia bacteriana, a escarlatina, e as infecções em ouvidos, pele e garganta. Também se usa para prevenir a febre reumática recorrente e a corea infecciosa.[57] Em forma inyectable, a penicilina V usa-se em certas infecções bacterianas dos ossos, estômago, articulações, sangue, meningitis e das válvulas do coração.[58]

O tratamento inicial de uma bacteriemia (presença de bactérias em sangue que ocasiona febre alta, confusão, estupor e morte em mal 12 horas), se leva a cabo com a administração de penicilinas semisintéticas como a nafcilina ou a metacilina intravenosas, se o paciente não é alérgico ou a infecção é causada por bactérias sensíveis.[59]

A borreliosis, transmitida pelas garrapatas e que pode cursar sem tratamento por várias semanas ou meses causando sintomas neurológicos ou cardíacos, é uma doença que pode ser tratada com penicilina oral ou amoxicilina, especialmente em meninos. Nos estádios avançados costuma-se administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.[59]

Os antibióticos de preferência no tratamento do tétanos também são as penicilinas a altas doses.[59]

Aplicação veterinária

A penicilina G administra-se em preparados inyectables para o tratamento de infecções por organismos susceptíveis em múltiplas espécies veterinárias, incluindo cães, gatos, hurones domésticos, coelhos, erizos e aves. A penicililna G sozinho ou combinada usou-se com sucesso para tratar novillas com mastitis.[60] Certas espécies, incluindo serpentes, pássaros, tortugas, conejillos de índias e chinchillas, têm mostrado sensibilidade à penicilina procaína.[61]

Envolvimentos clínicas

A penicilina deu começo a era-a dos antibióticos, trazendo a cura de doenças comuns como a tuberculose e a sífilis, fazendo que as intervenções quirúrgicas fossem menos arriscadas e que a medicina das infecções fosse mais confiável. Dantes dos anos 1930, pessoas adultas e meninos morriam em grandes quantidades por infecções bacterianas como a pneumonia e a febre reumática, desde os mais pobres até os mais ricos. Em 1924 , o filho do presidente estadounidense Calvin Coolidge, um jovem de 16 anos de idade, morreu por uma septicemia originada em uma ferida de um pé por suas sapatilhas de tênis.[17] Ainda que a prevenção, as vacinas e outras medidas epidemiológicas trouxeram a erradicación de certas doenças, a penicilina por se sozinha tem salvado mais vidas desde sua introdução ao mercado que nenhum outro medicamento.[62] Mas o mau uso da penicilina tem trazido, a sua vez, resistências em organismos fulminantes como Staphylococcus e Clostridium. Fleming, durante seu discurso de aceitação do prêmio Nobel por sua descoberta, disse:

O tempo virá quando a penicilina possa ser comprada por qualquer nas lojas. E depois está o perigo de que o homem ignorante use com frequência infradosis e, ao expor a seus microbios a quantidades não-letais da droga, os volte resistentes.
Alexander Fleming.[62]

Farmacología

Dado que a maioria das penicilinas são destruídas pelo suco gástrico, a absorción por via oral não é boa e por isso devem ser administradas parenteralmente. A penicilina absorve-se rapidamente tanto com a administração intramuscular como subcutánea. Os níveis sanguíneos seguidos da administração parenteral são elevados mas transitórios. A toxicidad oral (LD50), isto é, a dose letal no 50% dos animais de experimentación é aproximadamente 8900 mg/kg.[63] Certas reacções neurológicas observam-se, incluindo convulsões, se a penicilina e outros β-lactámicos chegam a atingir concentrações muito elevadas no líquido cefalorraquídeo.[40]

A união a proteínas séricas é variável em uma faixa que vai desde o 15% para as aminopenicilinas até o 97% para a dicloxacilina. A vida média sérica é curta, aproximadamente 30 minutos para penicilina G e 60 minutos para penicilinas de amplo espectro.

A penicilina é eliminada pelos riñones, de modo que uma diminuição ou inhibición da secreción tubular renal pode aumentar a concentração e o efeito terapêutico da penicilina. As doses devem ser reconsideradas em pacientes com insuficiencia renal ou que estejam a tomar outros fármacos como o probenecid,[55] usado em pacientes que requeiram concentrações particularmente elevadas de penicilina.[40]

As penicilinas não são metabolizadas ou só minimamente metabolizadas e excretadas principalmente pelos riñones através da filtración glomerular (10%) e a secreción tubular (90%). O probenecid bloqueia a excreción renal e assim causa um aumento dos níveis séricos de penicilina. Estes antibióticos (excepto as penicilinas penicilinasa resistentes) podem ser eliminados do organismo por diálisis peritoneal e hemodiálisis. Em pacientes com disfunción renal severa são necessários ajuste nas doses diárias para prevenir níveis excessivos e toxicidad consequente.

Unidades

A acção da penicilina G definiu-se inicialmente em unidades. Por exemplo, a penicilina G sódica cristalina contém aproximadamente 1.600 unidades/mg (1 unidade = 0.6 µg; 1 milhão de unidades de penicilina = 0.6 g). As penicilinas semi-sintéticas prescrevem-se por peso em vez de fazê-lo por unidades. A concentração inhibitoria mínima (CIM) de qualquer penicilina (ou qualquer outro antimicrobiano), pelo geral vem dado em gr/ml. A maioria das penicilinas dispensam-se em forma de sais de sodio ou potasio do ácido livre. A penicilina G potásica contém aproximadamente 1,7 mEq de K+ pela cada milhão de unidades de penicilina. Os sais de penicilina em forma cristalina seca conservam-se estáveis por períodos longos de tempo, chegando em vários anos a 4 °C. As soluções preparadas perdem sua actividade com rapidez, umas 24 horas a 20 °C, pelo que a cada solução deve ser preparada justo dantes de sua administração.[39]

Reacções adversas

Descreveram-se diversos tipos de reacções, algumas delas fatais, em pessoas às que se administrou penicilina. A penicilina e seus derivados são as causas mais frequentes de reacções dependentes da inmunoglobulina E (IgE), ainda que podem também se produzir inmunoglobulinas G e M .[55] As reacções adversas à penicilina ocorrem em ≤1% dos pacientes que tomam o antibiótico. Ainda que a alergia à penicilina é a forma mais frequente de alergia reportada em medicina, menos de 20% das pessoas que crêem ser alérgicos verdadeiramente o são.[64] Entre as reacções adversas mais comuns estão:

Entre os efeitos secundários menos frequentes, que se dão no 0,1-1% dos pacientes, estão:

A dor e a inflamación do lugar de inyección são também frequentes nas penicilinas administradas por via parenteral, como a benzilpenicilina. Ocasionalmente reportou-se que as penicilinas, bem como outros fármacos, podem causar necrósis epidérmica tóxica, pénfigo e eritema multiforme.

Os pacientes com fibrosis quística têm maior probabilidade de sofrer reacções adversas à penicilina e seus derivados.[65] A penicilina não tem causado defeitos de nascimento pelo que com frequência é recetado a mulheres grávidas. As penicilinas podem cruzar a barreira placentaria e só devem ser usadas na gravidez quando seja absolutamente necessário e recomendado baixo supervisión médica. A penicilina pode ser tomada durante a lactancia, no entanto, pequenas quantidades do antibiótico podem passar ao leite materna e causar no lactante indigestión, diarrea ou reacções alérgicas.[65]

Alergia à penicilina

As reacções alérgicas a qualquer dos antibióticos β-lactámicos podem se dar em até um 10% dos pacientes que recebem estes agentes.[3] Aceitou-se no passado que pode ter até um 10% de sensibilidade cruzada entre os diferentes derivados da penicilina, isto é, que um 10% de pacientes hipersensibles a um dos medicamentos, como as cefalosporinas e carbapenemas, também sê-lo-á para os outros derivados da penicilina, por razão de que todas têm um anel β-lactámico.[66] [67] No entanto, achados recentes têm mostrado que não há um aumento de alergias cruzadas desde as cefalosporinas de segunda geração até as mais recentes.[68] [69] Certas investigações actuais têm demonstrado que o principal factor na determinação de reacções inmunitarias é a similitud que há entre as correntes laterais das cefalosporinas de primeira geração e as penicilinas e não necessariamente entre a estrutura do β-lactámico comum entre eles.[70] Em uma revisão de histórias clínicas, encontrou-se que a alergia à penicilina é mais frequente nas mulheres que nos homens.[71]

A via de administração mais frequente com a qual aparecem estas reacções alérgicas é a endovenosa, e raramente ocorre quando se administra por via oral. Para desenvolver a reacção precisa-se de uma exposição inicial ao medicamento ou seus determinantes antigénicos, por exemplo, ao ingerir leite ou produtos de animais tratados com penicilina, através do leite materna ou pelo contacto com a droga ao administrar ao indivíduo.[35]

A maioria dos pacientes expostos à penicilina desenvolvem anticuerpos em frente a este antibiótico e, no entanto, não manifestam reacções ao se expor novamente a ela.[55] Quem desenvolvem reacções alérgicas sócias à administração de pencilinas mostram sintomas que variam amplamente: anafilaxia, doença do sonho, anemia hemolítica, doenças renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre outros, e podem chegar a ocasionar a morte.[35]

As provas cutáneas, como o Pré-pen e o Kremers-Urban, se desenharam para pacientes nos que se suspeitam reacções alérgicas à penicilina mediadas por IgE e que se antecipa seu tratamento, como no caso de pacientes com endocarditis ou mulheres grávidas com sífilis. Cerca do 25% dos pacientes com antecedentes de alergia à penicilina terão uma prova cutánea positiva, enquanto um 6% (do 3 ao 10%) com antecedentes negativos apresenta uma resposta cutánea positiva.[55] Outras provas, como a radioalergoadsorción ou provas in vitro, não oferecem vantagens sobre as provas cutáneas correctamente realizadas.

Como é de esperar, um grande número de pacientes (de um 50 a um 100%) com uma prova cutánea positiva, produzem reacções alérgicas à penicilina de ser administrado o antibiótico, enquanto um 0,5% dos pacientes com provas cutáneas negativas reagem ao fármaco, a qual tende a ser uma reacção leve ou tardia, após a administração de penicilina. Após vários anos, até um 80% dos pacientes perde a sensibilidade anafiláctica e os anticuerpos IgE.[55]

Interacções medicamentosas

A penicilina não deve ser tomada conjuntamente com outros antibióticos como o cloranfenicol, a eritromicina, a tetraciclina ou a neomicina, entre outros, porque se reduz sua efectividad.[72] Sabe-se que a penicilina diminui o efeito das pastillas anticonceptivas e que as reacções secundárias ocorrem com mais frequência ao combinar a penicilina com a beta bloqueantes. Também interfere com a absorción do atenolol, e a grandes doses, a penicilina potência o efeito dos medicamentos anticoagulantes.

Não se recomenda tomar refrescos carbonatados ou certos sucos naturais, pois o ambiente ácido destas bebidas pode destruir a droga. Por isso, as penicilinas orales devem ser ingeridos em ayunas ou umas 2 horas após comer. A amoxicilina pode ser administrada com a comida.

Resistência à penicilina

Cerca do 25% das cepas de Streptococcus pneumoniae isoladas em pacientes com otitis média são resistentes à penicilina e à amoxicilina, e compartilham essa resistência com cerca do 33% de cepas de Haemophilus influenzae nestes pacientes.[55] De acordo a publicações recentes, a percentagem de isolamentos de S. pneumoniae com susceptibilidade a penicilina diminuída em Chile e Espanha,[73] por exemplo, é de ao redor de 30% nos pacientes menores de 5 anos.[74] Pelo geral, as infecções causadas por estas cepas resistentes associam-se a limitações terapêuticas e um desvincule desfavorável da infecção.[75]

O uso, muitas vezes indiscriminado, destes fármacos ante o temor de uma complicação e/ou risco de morte do paciente, quase sempre sem o amparo do conhecimento do agente causal da infecção e seu comportamento ante o tratamento aplicado, provoca tal efeito sobre os microorganismos que os leva a desenvolver uma resistência maior. Este sério problema tem induzido a vários países a instalar políticas de uso racional dos antibióticos, baseadas no conhecimento dos parámetros farmacodinámicos e microbiológicos destes fármacos e respaldadas pela realização de provas de laboratório que permitam uma verdadeira avaliação da infecção e do tratamento que deve ser aplicado.[76]

Após o aparecimento de sérias resistências à penicilina, desenvolveram-se derivados com maior espectro de acção, bem como penicilinas resistentes à β-lactamasa, como é o caso da flucloxacilina, a dicloxacilina e a meticilina. No entanto, estes fármacos são ainda ineficaces contra as cepas do estafilococo resistente à meticilina, conquanto existem outros fármacos eficazes para tratar sua infecção.[77]

Em general, a resistência a antibióticos β-lactámicos em qualquer bactéria fundamenta-se na interacção entre os factores seguintes:[78] [79]

Alguns destes factores estão relacionados com a localização taxonómica do microorganismo: por exemplo, a estrutura da parede das bactérias Gram negativas dificulta a permeabilidad do antibiótico e, por isso, diminui sua eficácia.

Cabe destacar a existência de enzimas que hidrolizan elementos das penicilinas diminuindo sua actividade: são os telefonemas β-lactamasas. Nas bactérias Gram negativas, a enzima encontra-se no periplasma, justo entre as membranas interna e externa, enquanto as Gram positivas secretan a β-lactamasa ao médio que as rodeia. A enzima pode ser codificada por genes do cromosoma bacteriano ou por plásmidos . Um dos genes bacterianos sócio à produção de β-lactamasas é o blaZ, o qual pode ser localizado em um plásmido. A expressão deste gene vem determinada por dois genes reguladores blaR1 e blaI. Certas evidências fazem supor que a exposição à penicilina provoca que a bactéria active ao gene blaR1, cujo produto actua como uma proteasa activando ao gene blaI e permitindo a síntese da enzima por blaZ .[81]

A β-lactamasa tem maior afinidad pelo antibiótico que o que este tem por seu alvo. Certos antibióticos, como a ceftriaxona e a cefatazidima, são estáveis em presença de β-lactamasas codificadas e produzidas desde plásmidos. No entanto, as codificadas e produzidas desde cromosomas, como no caso de Enterobacter , são enzimas que hidrolizan praticamente a todas as penicilinas e cefalosporinas.[55]

Determinou-se que a má evolução de certas doenças causadas por organismos com susceptibilidade diminuída à penicilina, como a pneumonia neumocócica invasiva em meninos, tende a ser independente da susceptibilidade à penicilina do microorganismo.[82] No entanto, como a resistência à penicilina e outros antibióticos continua em aumento, se estimulou o interesse em novos medicamentos com propriedades bactericidas na contramão de organismos resistentes, drogas como as quinolonas, cujo alvo são as enzimas DNA girasa de bactérias Gram negativas e topoisomerasa tipo IV de bactérias Gram positivas.[83]

Produção biotecnológica

Arquivo:Bundesarchiv Bild 183-23912-0002, Königs Wusterhausen, "Märkische Apotheke", Schaufenster.jpg
Vitrina da Farmácia Märkische na Alemanha, 1954 anunciando a produção de penicilina.

A produção industrial de penicilina emergiu e floresceu como indústria por causa da Segunda Guerra Mundial, em especial pela quantidade de empregos disponíveis nos Estados Unidos. Em julho de 1943 , apresentou-se um plano para distribuí-la em massa às tropas na frente de batalha da Europa e, graças a isso, se produziram 425 milhões de unidades. Por então, o hongo fazia-se crescer sobre uma capa delgada de cultivo posto em bandejas ou garrafas. Para melhorar os requerimientos de espaço e dos materiais desenvolveu-se um novo método comercial de fermentación submergida em calderos de 20.000 a mais de 100.000 litros de capacidade, fazendo que se reduzissem os preços de custo e aumentasse a produção. Como consequência, em 1945 , se produziram mais de 646 biliões de unidades.[84] Por tanto, o que era um composto caro e difícil de isolar é hoje uma «commodity química», isto é, um composto quimicamente puro que se compra e vende a grande escala em um mercado competitivo.[85]

O desenvolvimento biotecnológico de cepas superproductoras tem sido outro campo de investigação de grande interesse. O isolado original de Fleming produzia ao redor de 2 ou/ml (unidades internacionais por ml). Os processos empregados no final da década dos 80 geravam 85.000 ou/ml. O desenvolvimento das cepas baseou-se em:[2] [86]

Biosíntesis e semisíntesis

Rota de biosíntesis da penicilina.

A estratégia de produção industrial de penicilina está unida ao tipo de penicilina a sintetizar. Basicamente, esta variedade reside na substituição do grupo acilo da posição 6 no ácido 6-aminopenicilánico. Quando a fermentación [c] se produz sem acrescentar nenhum precursor se produzem as penicilinas naturais. Dentre elas, só a penicilina G é útil terapeuticamente e por tanto é o composto a apurar. Por outra parte, de acrescentar outros precursores para a corrente lateral, o controle da reacção melhora e é possível produzir o composto desejado com uma alta especificidad. Esta estratégia dá lugar às penicilinas biosintéticas, como a penicilina V ou a penicilina Ou (em pequenas quantidades). A aproximação ao problema mais empregada, não obstante, passa pela modificação química do composto obtido mediante fermentación. Deste modo é possível obter uma grande diversidade de penicilinas semisintéticas.[2]

A geração de penicilinas semisintéticas requer a produção, mediante fermentación, de penicilina G (em alguns casos penicilina V), composto que se converte em ácido 6-aminopenicilánico mediante uma transformação química, ou, mais frequentemente, enzimática. Este composto é depois modificado mediante a enzima penicilina acilasa de maneira que acrescente-se a corrente lateral desejada à posição 6, o que dá lugar à penicilina semisintética final. De facto, o 38% das penicilinas produzidas comercialmente empregam-se em medicina humana, o 12 % em veterinária e o 43% como precursores para o desenho de penicilinas semisintéticas.[2]

Regulação da síntese

O anel tiazolidínico da β-lactama gera-se mediante a união dos aminoácidos L-cisteína, L-valina e ácido α-aminoadípico. Este último, aminoácido não proteico, se une ao residuo de cisteína mediante uma síntese de péptidos não ribosomal, a cujo produto se funde uma valina mediante uma epimerización, reacção que dá lugar a um tripéptido. Este tripéptido se cicla mediante um processo ainda não descrito dando lugar ao primeiro produto aislable, a isopenicilina N. A acção da penicilina transacetilasa, que substitui a corrente de α-aminoadípico no C6 por uma molécula de ácido fenilacético activada, produz a bencilpenicilina.[87]

A produção de penicilina é uma área que requer a colaboração de cientistas e engenheiros para a efectiva produção de quantidades industriais do antibiótico. A penicilina é um metabolito secundário do hongo Penicillium, isto é, o hongo não produz o antibiótico quando cresce baixo condições normais, só quando seu crescimento se encontra inhibido por se ver submetido a condições de estrés . Outros factores inhiben a produção de penicilina, incluindo sua mesma rota de produção. Por exemplo, a lisina inhibe sua síntese como inhibe à homocitrato sintasa, enzima implicada na síntese de ácido α-aminoadípico. Não obstante, a retroinhibición por lisina não parece ser um factor limitante na produção industrial do composto. Outros elementos reguladores são: a concentração de fosfato , de glucosa e de ion amonio.[2]

As células de Penicillium são crescidas usando uma técnica conhecida como «fed-batch» (cultivo de lote nutrido), no que se vêem continuamente sujeitas a condições de estrés e, portanto, produzem penicilina em abundância. As fontes de carbono disponíveis são também importantes porque a glucosa inhibe à penicilina enquanto a lactosa não. O valor do pH, os níveis de nitrógeno , fosfato e oxigénio são também críticos nos lotes de produção e devem se controlar automaticamente.

Veja-se também

Notas

Referências

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